Srovnání standardního a alternativního dávkování antimonu u pacientů s americkou kožní leishmaniózou

1. Úvod. Pentavalentní antimonia jsou léky první volby pro léčbu leishmaniózy. WHO a brazilské ministerstvo zdravotnictví doporučují léčit pacienty s kožní leishmaniózou (CL) dávkami 20 mg/kg/den, IM nebo IV, po dobu tří až čtyř týdnů. V Referenčním centru pro leishmaniózu - IPEC - FIOCRUZ byla dávka 5 mg/kg/den IM účinná a dobře tolerovaná při léčbě CL. CL je léčena po dobu 30 dnů s nižším výskytem nežádoucích účinků a nižší mírou předčasného ukončení léčby. Ve všech případech by pacienti měli být sledováni pomocí klinického vyšetření, elektrokardiogramu (EKG), krevního obrazu, jaterních, ledvinových a pankreatických funkčních testů. Některé nežádoucí účinky lze pozorovat, i když nemusí nutně vést k přerušení léčby. Nejčastějšími abnormalitami EKG jsou srdeční rytmus a poruchy komorové repolarizace: zploštění nebo inverze vlny T a rozšíření upraveného QT prostoru.
2. Pozadí: V ideálním případě by pro každou oblast měly být stanoveny nejvhodnější terapeutické režimy antimoniátu na základě jejich účinnosti a toxicity, aniž by se přehlížely obtíže spojené s podáváním a cenou. Léčba CL musí dosáhnout zhojení kožních lézí a zabránění pozdnímu postižení sliznice. Uznání, doporučení a přijetí nových režimů by mělo předcházet prokázání jejich přednosti oproti aktuálně doporučované léčbě. Naším cílem je porovnat účinnost a bezpečnost mezi léčebnými schématy s megluminantimoniátem aktuálně doporučovaným v Brazílii pro léčbu CL a alternativním schématem s nízkou dávkou antimonu.

3. Cíle. 3.1. Obecný cíl. Porovnat účinnost a bezpečnost 20denního podávání 20 mg/kg/den megluminantimoniátu s 30denním podáváním 5 mg/kg/den megluminantimoniátu při léčbě pacientů s CL.

   3.2. Specifické cíle. 3.2.1. Vyhodnotit non-inferioritu skupiny s nízkou dávkou ve srovnání s terapií CL vysokou dávkou antimonia.

   3.2.2. Porovnat účinnost okamžitě a až dva roky po léčbě různých skupin antimoniální terapie pro CL.

   3.2.3. Porovnat frekvenci a závažnost klinických, laboratorních a EKG nežádoucích účinků mezi různými skupinami léčenými antimonikem.

   3.2.4. Porovnat frekvenci a závažnost nežádoucích účinků mezi staršími a mladými lidmi mezi skupinami.

   3.2.5. Porovnat frekvence epitelizace dosažené ve dnech 20, 30 a 50 léčby u každého pacienta.

   3.2.6. Porovnat dobu ve dnech do epitelizace lézí podle lokalizace nad a pod koleny, kontrolovat současnou vaskulární insuficienci.

4. Předměty a metody.

4. 1. Design studie: Kontrolovaná klinická studie se standardní léčbou, randomizovaná, jednoduše zaslepená, fáze III.

4.2. Popis zásahů: Meglumin antimoniát (Aventis, São Paulo, Brazílie) je skladován a spravován za skutečných podmínek používaných zdravotnickými službami v Brazílii. Každý pacient bude zařazen do jedné ze dvou léčebných skupin s megluminantimoniátem IM: a) 20 dní 20 mg/kg/den megluminantimoniátu, b) 30 dní 5 mg/kg/den megluminantimoniátu. Pro účely této studie nedojde k žádnému křížení mezi skupinami. Údaje od pacientů, kteří vyžadují trvalé přerušení schématu, budou hodnoceny ve skupině, která byla randomizována, tj. podle modifikovaného záměru léčit. Analýza bude provedena modifikovaným záměrem léčit a podle protokolu.

4.3. Vzorkovací plán. 4.3.1 Velikost vzorku. Porovnání účinnosti mezi čtyřmi schématy by mělo odhalit podobné výsledky pro následující výsledky: a) četnost dobré počáteční reakce; b) čas (dny) do epitelizace všech lézí; c) čas (dny) k dosažení úplného zhojení všech lézí; d) četnost pozdních odpovědí (dva roky sledování podle plánu); e) četnost reaktivace po léčbě (až 2 roky sledování). S hladinou významnosti 5 % a 80 % moc pro výpočet velikostí vzorků pro porovnání skupin; zpočátku bude pro analýzu non-inferiority zapotřebí celkem 60 pacientů s rezervou 15 %. Pro analýzu ekvivalence bude zapotřebí celkem 264 pacientů.

4.4 Alokační strategie (randomizace). Jedinci způsobilí (viz kritéria způsobilosti) a kteří souhlasí s účastí (podepsáním informovaného souhlasu) budou náhodně rozděleni do jedné ze dvou léčebných skupin podle pořadí příjezdu až do dokončení všech skupin.

4.5. Kritéria způsobilosti (viz položka: Kritéria způsobilosti). 4.6. Výsledky. 4.6.1 Výsledky efektivnosti: Definice. a) Počáteční terapeutická odpověď – přítomnost nebo žádná úplná epitelizace všech lézí do 110. dne. b) Pozdní terapeutická odpověď - přítomnost nebo žádné z následujících prvků v progresi k hojení: - vymizení krust do 140. dne; -zmizení deskvamace do 230. dne; - vymizení infiltrace do 320. dne; -vymizení erytému do 410. dne; - žádné známky poškození sliznice až do dne 770; - opakování kteréhokoli stadia před dosaženým a udržovaným ve dvou pozorováních s intervalem nejméně dvou týdnů. 4.6.2 Bezpečnostní výsledky (nežádoucí účinky): definice, intenzita a vztah ke studovanému léku. Nežádoucí příhoda (AE) je jakýkoli účinek, nepříznivý nebo neočekávaný, prokázaný zkoušejícím nebo hlášený pacienty, počínaje během užívání drogy nebo do 30 dnů po jejím ukončení. Vyšetření AE se provádí pro spontánní vyvolání i dotaz lékařem podle standardizovaného formuláře 10., 20., 30., 50., 60. a 80. den. Klasifikace závažnosti nežádoucích účinků (klinických, laboratorních a elektrokardiografických) bude probíhat podle „AIDS Table for Grading Severity of Adverse Experiences, 1992“. Kauzální vztah ke studovanému léčivu (= AE) bude hodnocen zkoušejícím a klasifikován následovně: a) Jednoznačný (vysoce pravděpodobný); b) pravděpodobné; c) Možné; d) Dálkové (pravděpodobně ne); e) Rozhodně ne.

4.7. Řízení nepříznivých účinků. NÚ bude zaznamenán v příslušném formuláři a bude obsahovat: popis nežádoucího účinku, jeho intenzitu, souvislost se zkoumaným lékem, datum zahájení, datum ukončení, trvání a přijaté chování.

4.8. Maskování. Rozhodli jsme se provést měření zájmových výsledků (účinnost) a nežádoucích účinků (klinické) lékařem, který si není vědom toho, jaký je režim, který pacient používá. Je určen k minimalizaci zkreslení měření různých výsledků podle léčebného režimu, do kterého každý pacient patří. Výsledky laboratorních testů poskytuje klinická patologická laboratoř bez informací o léčené skupině. Správce databáze zachovává utajení těchto informací kódováním skupin pro analýzu pro epidemiologa(y).

4.9. Kritéria pro definitivní ukončení studijní léčby: a) Přerušení řízené klinickým, laboratorním nebo EKG AE stupně 4; b) Přerušení delší než 10 dní připisované klinické, laboratorní nebo EKG nežádoucí příhodě stupně <3; c) Spontánní ukončení užívání předepsaného léku po dobu delší než pět po sobě jdoucích dávek z důvodu zavinění podání (nesoulad).

4.10. Kritéria pro zrušení studie: a) definitivní přerušení léčby; b) těhotenství; c) zavedení imunosupresivních nebo potenciálně toxických léků; d) interkurentní onemocnění, nesouvisející se studovaným lékem, ale s projevy ekvivalentními nebo lepšími než AE klinického stupně 3; e) špatná počáteční nebo pozdní terapeutická odpověď; f) stažení pacienta pro pokračování studie.

4.11. Postupy pro porušení důvěrnosti. Randomizační kódy používané pro přidělování číslování a přidělování pacientů mohou být v případě nutnosti studie odhaleny.

4.12. Sledování studie. Parametry (výsledky) účinnosti a bezpečnosti budou sledovány podle harmonogramu realizace. Hlavní řešitel a koordinátoři budou dohlížet na práci v terénu, kontrolovat odchylky v kvalitě a tento protokol. Důležité položky, které je třeba sledovat: dodržování Protokolu (následné ztráty budou minimalizovány aktivním vyhledáváním), vhodné záznamy o výsledcích a nežádoucích příhodách; přiměřenost skladovaných produktů; kvalita postupů pro laboratorní testy; minimalizace chybějících dat; periodický přenos dat pro zadávání dat. Písemné zprávy z terénu budou uchovány k posouzení výbory. Hlášení závažných nežádoucích příhod CEP/IPEC a rozhodnutí o přerušení testu. Externí komise: bude ustavena komise pro vnější monitorování hodnocení složená ze tří členů, odborníků na léčbu CL a provádění klinických hodnocení. Komise bude provádět audity dokumentace a činností souvisejících s klinickým hodnocením a bude kontrolovat případné porušení protokolu.

4.13 Kontrola skladování léků. Ampule potřebné pro kompletní ošetření celého vzorku budou uloženy v lékárně IPEC. Vyškolený týmový odborník zahrne pacienty do konzultace v den 1 podle randomizačního seznamu.

4.14. Plán analýzy dat. Analýza dat bude provedena podle zásady záměru léčit. Údaje od těch pacientů, kteří vyžadují trvalé přerušení schématu, budou analyzovány podle skupiny pro to, co jim bylo původně přiděleno, a nebudou znovu zařazeni do jiné skupiny pro obnovení léčby (žádné křížení mezi skupinami pro tento účel této studie). Popíšeme jednoduché frekvence kategoriálních proměnných a míry centrální tendence a rozptylu spojitých kvantitativních proměnných pro každé schéma antimonu. Podíl dichotomického výsledku přítomnosti nebo nepřítomnosti jizev v každé skupině bude porovnán se standardem (chí-kvadrát) a pomocí analýzy doby přežití ve dnech do dosažení zhojení (log-rank statistika). Frekvence hojení jsou porovnávány pomocí chí-kvadrát typu testu poměru, mediánu doby do vyléčení pomocí srovnávacího testu průměrů (Studentův t typ) tří nebo více (ANOVA) a analýzy přežití pro výsledky, které zahrnují čas ve dnech, v případě potřeby se použije neparametrické testy. Pro hodnocení účinnosti a bezpečnosti se také odhaduje relativní riziko (RR) a snížení absolutního rizika (ARR) a snížení relativního rizika (RRR). Pro párové srovnání podílů hojení ve dnech 20, 30 a 50 bude použit Mann-Whitney test 5. Etické úvahy. 6.1 Rizika a přínosy. Hlavním potenciálním přínosem tohoto testu je možnost dotovat použití nižších dávek antimonu, potenciálně méně toxického a méně nákladného. Rizika se skládají z obecných nežádoucích účinků, které budou důkladně prozkoumány a ošetřeny podle přiloženého harmonogramu. Tento projekt byl předložen Etické komisi pro výzkum (CEP/IPEC) a CONEP. Všichni pacienti podepíší informovaný souhlas. Tento projekt navazuje na doporučení obsažená v usnesení 196/96 Národní zdravotní rady.

5.2. Informovaný souhlas. Srozumitelným jazykem a vysvětlením cílů, rizik, přínosů a identifikace osob odpovědných za výzkum.

6. Očekávané výsledky. Doufáme, že nízká dávka není horší než léčba vysokými dávkami antimonu a že různá schémata jsou ekvivalentní co do účinnosti as různými toxicitami.

7. Finanční podpora. Tento projekt je částečně podpořen prostředky schválenými MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.