Vergelijking van standaard en alternatieve antimoondosering bij patiënten met Amerikaanse cutane leishmaniasis

1. Invoering. Vijfwaardige antimonialen zijn eerstelijnsgeneesmiddelen voor de behandeling van leishmaniasis. De WHO en het Braziliaanse ministerie van Volksgezondheid bevelen aan om patiënten met cutane leishmaniasis (CL) te behandelen met doses van 20 mg/kg/dag, IM of IV, gedurende drie tot vier weken. In het Referentiecentrum voor Leishmaniasis - IPEC - FIOCRUZ was de dosis van 5 mg/kg/dag IM effectief en werd deze goed verdragen bij de behandeling van CL. CL wordt gedurende 30 dagen behandeld, met een lagere incidentie van bijwerkingen en lagere uitvalpercentages. In alle gevallen moeten patiënten worden gecontroleerd met klinisch onderzoek, elektrocardiogram (EKG), bloedbeeld, lever-, nier- en pancreasfunctietesten. Sommige bijwerkingen kunnen worden waargenomen, hoewel deze niet noodzakelijkerwijs leiden tot stopzetting van de behandeling. ECG meest voorkomende afwijkingen zijn hartritme en stoornissen van ventriculaire repolarisatie: afvlakking of inversie van T-golf en aangepaste QT-ruimteverbreding.
2. Achtergrond: Idealiter zouden voor elk gebied de meest geschikte therapeutische regimes met antimoniaat moeten worden vastgesteld, op basis van hun werkzaamheid en toxiciteit, zonder de moeilijkheden van toediening en de kosten te negeren. De behandeling van CL moet zorgen voor genezing van huidlaesies en voorkoming van late aantasting van het slijmvlies. De erkenning, aanbeveling en acceptatie van nieuwe regimes moet worden voorafgegaan door demonstratie van hun superioriteit ten opzichte van momenteel aanbevolen behandelingen. We streven ernaar de effectiviteit en veiligheid te vergelijken tussen behandelingsschema's met meglumine-antimoniaat die momenteel in Brazilië worden aanbevolen voor de behandeling van CL en het alternatieve schema met een lage dosis antimoon.

3. Doelstellingen. 3.1. Algemene doelstelling. Om de effectiviteit en veiligheid van 20 dagen meglumine-antimoniaat 20 mg/kg/dag te vergelijken met 30 dagen meglumine-antimoniaat 5 mg/kg/dag bij de behandeling van patiënten met CL.

   3.2. Specifieke doelen. 3.2.1. Om de non-inferioriteit van de lage dosisgroep te evalueren in vergelijking met de hoge dosis antimoontherapie voor CL.

   3.2.2. Om de effectiviteit direct en tot twee jaar na de behandeling te vergelijken van de verschillende groepen antimoontherapie voor CL.

   3.2.3. Om de frequentie en ernst van klinische, laboratorium- en ECG-bijwerkingen tussen verschillende behandelingsgroepen met antimoon te vergelijken.

   3.2.4. Om de frequentie en ernst van bijwerkingen tussen ouderen en jongeren tussen de groepen te vergelijken.

   3.2.5. Vergelijken van de frequenties van epithelisatie bereikt op dag 20, 30 en 50 van de behandeling bij elke patiënt.

   3.2.6. Om de tijd in dagen tot aan de epithelisatie van de laesies te vergelijken op basis van de locatie boven en onder de knieën, waarbij wordt gecontroleerd op bijkomende vasculaire insufficiëntie.

4. Onderwerpen en methoden.

4. 1. Onderzoeksopzet: Gecontroleerde klinische studie met standaardbehandeling, gerandomiseerd, enkelblind, fase III.

4.2. Beschrijving van de interventies: Meglumine-antimoniaat (Aventis, São Paulo, Brazilië) wordt bewaard en toegediend onder de werkelijke omstandigheden die worden gehanteerd door de gezondheidsdiensten in Brazilië. Elke patiënt wordt opgenomen in een van de twee behandelingsgroepen met meglumine-antimoniaat IM: a) 20 dagen meglumine-antimoniaat 20 mg/kg/dag, b) 30 dagen meglumine-antimoniaat 5 mg/kg/dag. Voor het doel van dit onderzoek zal er geen cross-over tussen de groepen plaatsvinden. De gegevens van die patiënten die een definitieve stopzetting van een schema nodig hebben, zullen worden beoordeeld in de groep die werd gerandomiseerd, dwz door gewijzigde intentie om te behandelen. De analyse wordt uitgevoerd volgens de gewijzigde intentie om te behandelen en volgens het protocol.

4.3. Bemonsteringsplan. 4.3.1 Steekproefomvang. De vergelijking van de effectiviteit tussen de vier schema's zou vergelijkbare resultaten moeten opleveren voor de volgende uitkomsten: a) frequentie van goede eerste respons; b) tijd (dagen) tot de epithelialisatie van alle laesies; c) tijd (dagen) om de volledige genezing van alle laesies te bereiken; d) frequentie van late respons (twee jaar follow-up volgens schema); e) frequentie van reactivering na behandeling (tot 2 jaar follow-up). Met een significantieniveau van 5% en 80% vermogen om de steekproefomvang te berekenen om de groepen te vergelijken; aanvankelijk zullen in totaal 60 patiënten nodig zijn voor non-inferioriteitsanalyse met een marge van 15%. Voor equivalentieanalyse zijn in totaal 264 patiënten nodig.

4.4 Toewijzingsstrategie (randomisatie). Individuen die in aanmerking komen (zie geschiktheidscriteria) en die ermee instemmen om deel te nemen (door een geïnformeerde toestemming te ondertekenen) zullen willekeurig worden toegewezen aan een van de twee behandelingsgroepen, in volgorde van aankomst tot de voltooiing van de totale groepen.

4.5. Geschiktheidscriteria (zie item: Geschiktheidscriteria). 4.6. Uitkomsten. 4.6.1 Uitkomsten effectiviteit: definitie. a) Initiële therapeutische respons - aanwezigheid of geen volledige epithelialisatie van alle laesies tot dag 110. b) Late therapeutische respons - de aanwezigheid of afwezigheid van de volgende elementen in de progressie naar genezing: - verdwijning van korstjes tot dag 140; - verdwijnen van desquamatie tot dag 230; - verdwijnen van infiltratie tot dag 320; -verdwijnen van erytheem tot dag 410; - geen slijmvliesbeschadiging tot dag 770; - herhaling van een voorgaand stadium dat werd bereikt en gehandhaafd in twee observaties met een interval van ten minste twee weken. 4.6.2 Veiligheidsuitkomsten (bijwerkingen): definitie, intensiteit en relatie tot onderzoeksgeneesmiddel. Een bijwerking (AE) is elk effect, ongunstig of onverwacht, aangetoond door de onderzoeker of gemeld door patiënten, beginnend tijdens het gebruik van het geneesmiddel of tot 30 dagen na het stoppen ervan. Het onderzoek naar AE wordt uitgevoerd voor zowel spontane herinnering als vraag door de arts volgens een gestandaardiseerd formulier op dag 10, 20, 30, 50, 60 en 80. De classificatie van de ernst van bijwerkingen (klinisch, laboratorium en elektrocardiografisch) vindt plaats volgens de "AIDS-tabel voor het beoordelen van de ernst van ongewenste ervaringen bij volwassenen, 1992". De oorzakelijke relatie met het onderzoeksgeneesmiddel (= AE) zal door de onderzoeker worden beoordeeld en als volgt worden geclassificeerd: a) Zeker (zeer waarschijnlijk); b) Waarschijnlijk; c) Mogelijk; d) op afstand (waarschijnlijk niet); e) Absoluut niet.

4.7. Beheer van bijwerkingen. De AE wordt genoteerd in de juiste vorm en bevat: een beschrijving van de bijwerking, de intensiteit ervan, de relatie met het onderzochte geneesmiddel, de startdatum, de voltooiingsdatum, de duur en het gevolgde gedrag.

4.8. Maskeren. We kozen ervoor om de metingen van de uitkomsten van belang (effectiviteit) en bijwerkingen (klinisch) uit te voeren door een arts die niet op de hoogte is van het regime dat door de patiënt wordt gebruikt. Het is bedoeld om meetafwijkingen van de verschillende uitkomsten te minimaliseren volgens het behandelingsregime waartoe elke patiënt behoort. De resultaten van laboratoriumtesten worden geleverd door het klinisch pathologisch laboratorium zonder informatie over de behandelgroep. De beheerder van de database bewaart de geheimhouding van deze informatie door de groepen te coderen voor analyse voor de epidemioloog(en).

4.9. Criteria voor definitieve stopzetting van de studiebehandeling: a) Onderbreking op basis van klinisch, laboratorium of ECG AE Graad 4; b) Onderbreking van meer dan 10 dagen toegeschreven aan klinische, laboratorium- of ECG-bijwerking Graad <3; c) Spontane stopzetting van het gebruik van voorgeschreven medicatie na vijf achtereenvolgende doses, door een fout van de toediening (niet-naleving).

4.10. Criteria voor stopzetting van de studie: a) definitieve onderbreking van de behandeling; b) Zwangerschap; c) introductie van immunosuppressiva of potentieel toxische geneesmiddelen; d) bijkomende ziekte, niet gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel, maar met demonstraties gelijk aan of superieur aan klinische graad 3 AE; e) slechte initiële of late therapeutische respons; f) terugtrekking van de patiënt om de studie voort te zetten.

4.11. Procedures voor vertrouwelijkheidsonderbreking. De randomisatiecodes die worden gebruikt voor de toewijzing van nummering en toewijzing van patiënten kunnen worden onthuld in gevallen van noodzaak van het onderzoek.

4.12. Bewaken van de studie. De parameters (uitkomsten) van effectiviteit en veiligheid zullen worden bewaakt volgens het tijdschema voor implementatie. De hoofdonderzoeker en coördinatoren begeleiden het veldwerk, controleren op kwaliteitsafwijkingen en dit Protocol. Belangrijke items die moeten worden gecontroleerd: naleving van het protocol (follow-upverliezen worden tot een minimum beperkt door actief zoeken), passende registratie van resultaten en ongewenste voorvallen; geschiktheid van opgeslagen producten; kwaliteit van procedures voor laboratoriumtests; minimalisering van ontbrekende gegevens; periodieke overdracht van gegevens voor gegevensinvoer. Schriftelijke verslagen van het veld worden bewaard ter overweging door de commissies. Melding van ernstige ongewenste voorvallen aan de CEP/IPEC en beslissing om de test te onderbreken. Externe commissie: er wordt een commissie samengesteld voor de externe monitoring van de studie, bestaande uit drie leden, deskundigen op het gebied van de behandeling van CL en de uitvoering van klinische onderzoeken. De commissie zal audits uitvoeren van documentatie en activiteiten die relevant zijn voor de klinische proef, en controleren op mogelijke protocolbreuken.

4.13 Beheer opslag medicijnen. De ampullen die nodig zijn voor de volledige behandeling van het hele staal zullen worden opgeslagen in de Apotheek van IPEC. Een getrainde teamprofessional zal de patiënten opnemen in het consult van dag 1, volgens de randomisatielijst.

4.14. Gegevensanalyseplan. Data-analyse zal worden uitgevoerd volgens het principe van intention to treat. De gegevens van die patiënten die een definitieve stopzetting van een schema nodig hebben, zullen volgens de groep worden geanalyseerd op wat ze aanvankelijk waren toegewezen, en niet opnieuw worden toegewezen aan een andere groep voor hervatting van de behandeling (geen cross-over tussen de groepen voor het doel van deze studie). We zullen de eenvoudige frequenties van categorische variabelen en maten van centrale tendens en spreiding van continue kwantitatieve variabelen voor elk antimoonschema beschrijven. Het aandeel van de dichotome uitkomst van aan- of afwezigheid van littekens in elke groep zal worden vergeleken met de standaard (chi-kwadraat) en door overlevingsanalyse de tijd in dagen tot het bereiken van genezing (log-rank statistiek). De genezingsfrequenties worden vergeleken door middel van ratiotesttype chikwadraat, de mediane tijd tot genezing door vergelijkingstest van gemiddelden (Student's t-type) drie of meer (ANOVA) en overlevingsanalyse voor uitkomsten die tijd in dagen inhouden, indien nodig zal worden gebruikt niet-parametrische tests. Om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren worden ook het relatieve risico (RR) en de absolute risicoreductie (ARR) en de relatieve risicoreductie (RRR) geschat. Voor een paarsgewijze vergelijking van genezingspercentages op dag 20, 30 en 50 wordt de Mann-Whitney-test gebruikt. 5. Ethische overwegingen. 6.1 Risico's en voordelen. Het belangrijkste potentiële voordeel van deze test is de mogelijkheid om het gebruik van lagere doses antimoon te subsidiëren, mogelijk minder toxisch en goedkoper. De risico's bestaan ​​uit algemene bijwerkingen, die grondig worden onderzocht en behandeld volgens het bijgevoegde schema. Dit project werd voorgelegd aan de Onderzoeksethische Commissie (CEP/IPEC) en CONEP. Alle patiënten ondertekenen een geïnformeerde toestemming. Dit project volgt de aanbevelingen vervat in resolutie 196/96 van de Nationale Gezondheidsraad.

5.2. Geïnformeerde toestemming. In duidelijke taal en uitleg over de doelstellingen, risico's, voordelen en het identificeren van de verantwoordelijken voor onderzoek.

6. Verwachte resultaten. We hopen dat een lage dosis niet inferieur is aan de hoge dosis antimoonbehandeling en dat de verschillende schema's gelijkwaardig zijn in effectiviteit en met verschillende toxiciteiten.

7. Financiële ondersteuning. Dit project wordt gedeeltelijk ondersteund met fondsen die zijn goedgekeurd door MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.