Porównanie standardowego i alternatywnego dawkowania antymonium u pacjentów z amerykańską leiszmaniozą skórną

1. Wstęp. Pięciowartościowe antymoniały są lekami pierwszego rzutu w leczeniu leiszmaniozy. WHO i brazylijskie Ministerstwo Zdrowia zalecają leczenie pacjentów z leiszmaniozą skórną (CL) dawkami 20 mg/kg mc./dobę, domięśniowo lub dożylnie, przez trzy do czterech tygodni. W Centrum Referencyjnym ds. Leiszmaniozy – IPEC – FIOCRUZ dawka 5 mg/kg/dobę IM była skuteczna i dobrze tolerowana w leczeniu CL. CL jest leczony przez 30 dni, z mniejszą częstością występowania działań niepożądanych i niższym odsetkiem rezygnacji z leczenia. We wszystkich przypadkach pacjentów należy monitorować za pomocą badania klinicznego, elektrokardiogramu (EKG), morfologii krwi, badań czynnościowych wątroby, nerek i trzustki. Można zaobserwować pewne działania niepożądane, choć niekoniecznie muszą one prowadzić do przerwania leczenia. Najczęstszymi nieprawidłowościami w zapisie EKG są rytm serca oraz zaburzenia repolaryzacji komór: spłaszczenie lub odwrócenie załamka T oraz wyrównane poszerzenie odstępu QT.
2. Tło: Idealnie byłoby ustalić najbardziej odpowiednie schematy leczenia antymonianami dla każdego obszaru, w oparciu o ich skuteczność i toksyczność, nie ignorując trudności związanych z podawaniem i kosztami. Leczenie CL musi prowadzić do wygojenia zmian skórnych i zapobiegania późnemu zajęciu błony śluzowej. Uznanie, rekomendacja i akceptacja nowych schematów leczenia powinna być poprzedzona wykazaniem ich wyższości nad obecnie zalecanymi sposobami leczenia. Naszym celem jest porównanie skuteczności i bezpieczeństwa schematów leczenia z antymonianem megluminy obecnie zalecanych w Brazylii w leczeniu CL i alternatywnego schematu z niską dawką antymonu.

3. Cele. 3.1. Cel ogólny. Porównanie skuteczności i bezpieczeństwa 20 dni antymonianu megluminy w dawce 20 mg/kg/dzień z 30 dniami antymonianu megluminy w dawce 5 mg/kg/dzień w leczeniu pacjentów z CL.

   3.2. Konkretne cele. 3.2.1. Aby ocenić równoważność grupy z niską dawką w porównaniu z terapią antymonową w wysokiej dawce dla CL.

   3.2.2. Porównanie skuteczności natychmiastowej i do dwóch lat po leczeniu różnych grup terapii antymonowej CL.

   3.2.3. Porównanie częstości i ciężkości klinicznych, laboratoryjnych i EKG zdarzeń niepożądanych między różnymi grupami leczonymi antymonem.

   3.2.4. Porównanie częstości i nasilenia zdarzeń niepożądanych między osobami starszymi i młodymi między grupami.

   3.2.5. Porównanie częstości nabłonka osiągniętego w 20, 30 i 50 dniu leczenia u każdego pacjenta.

   3.2.6. Porównanie czasu w dniach do epitelializacji zmian w zależności od umiejscowienia powyżej i poniżej kolan, kontrolując współistniejącą niewydolność naczyń.

4. Tematy i metody.

4. 1. Projekt badania: Kontrolowane badanie kliniczne ze standardowym leczeniem, randomizowane, z pojedynczą ślepą próbą, faza III.

4.2. Opis interwencji: Antymonian megluminy (Aventis, São Paulo, Brazylia) jest przechowywany i podawany w rzeczywistych warunkach stosowanych przez służbę zdrowia w Brazylii. Każdy pacjent zostanie włączony do jednej z dwóch grup leczenia z antymonianem megluminy IM: a) 20 dni antymonianu megluminy 20 mg/kg/dzień, b) 30 dni antymonianu megluminy 5 mg/kg/dzień. Na potrzeby tego badania nie będzie krzyżowania między grupami. Dane od tych pacjentów, którzy wymagają trwałego przerwania programu, będą oceniane w grupie, która została zrandomizowana, tj. według zmodyfikowanej intencji leczenia. Analiza zostanie przeprowadzona według zmodyfikowanej intencji leczenia i zgodnie z protokołem.

4.3. Plan pobierania próbek. 4.3.1 Wielkość próby. Porównanie skuteczności pomiędzy czterema schematami powinno ujawnić podobne wyniki dla następujących wyników: a) częstotliwość dobrej początkowej odpowiedzi; b) czas (dni) do nabłonka wszystkich zmian; c) czas (dni) do osiągnięcia całkowitego wyleczenia wszystkich zmian chorobowych; d) częstość późnej odpowiedzi (dwa lata obserwacji zgodnie z harmonogramem); e) częstość reaktywacji po leczeniu (do 2 lat obserwacji). Z poziomem istotności 5% i mocą 80% do obliczenia wielkości próby w celu porównania grup; początkowo do analizy non-inferiority będzie wymaganych łącznie 60 pacjentów z marginesem 15%. Do analizy równoważności potrzebnych będzie łącznie 264 pacjentów.

4.4 Strategia alokacji (randomizacja). Osoby kwalifikujące się (patrz kryteria kwalifikowalności) i które wyrażą zgodę na udział (poprzez podpisanie świadomej zgody) zostaną losowo przydzielone do jednej z dwóch grup terapeutycznych, zgodnie z kolejnością przybycia aż do skompletowania wszystkich grup.

4.5. Kryteria kwalifikowalności (patrz punkt: Kryteria kwalifikowalności). 4.6. Wyniki. 4.6.1 Efekty efektywności: Definicja. a) Początkowa odpowiedź terapeutyczna – obecność lub brak całkowitego nabłonkowania wszystkich zmian do dnia 110. b) Późna odpowiedź terapeutyczna - obecność lub brak następujących elementów postępu gojenia: - zanik strupów do 140 dnia; -zanik złuszczania do 230 dnia; - zanik infiltracji do dnia 320; -zniknięcie rumienia do dnia 410; - brak pojawienia się uszkodzeń błony śluzowej do dnia 770; - nawrót jakiegokolwiek stadium poprzedzającego osiągnięty i utrzymany w dwóch obserwacjach w odstępie co najmniej dwóch tygodni. 4.6.2 Skutki bezpieczeństwa (zdarzenia niepożądane): definicja, intensywność i związek z badanym lekiem. Zdarzenie niepożądane (AE) to każdy efekt, niepożądany lub nieoczekiwany, potwierdzony przez badacza lub zgłoszony przez pacjentów, rozpoczynający się w trakcie używania leku lub do 30 dni po jego zaprzestaniu. Badanie AE należy przeprowadzić zarówno w celu spontanicznego przypomnienia, jak i zapytania przez lekarza zgodnie ze standardowym formularzem w dniach 10, 20, 30, 50, 60 i 80. Klasyfikacja ciężkości zdarzeń niepożądanych (klinicznych, laboratoryjnych i elektrokardiograficznych) zostanie przeprowadzona zgodnie z „Tabelą AIDS do oceny nasilenia działań niepożądanych u dorosłych, 1992”. Związek przyczynowy z badanym lekiem (= AE) zostanie oceniony przez badacza i sklasyfikowany w następujący sposób: a) określony (wysoce prawdopodobny); b) prawdopodobne; c) Możliwe; d) Zdalny (Prawdopodobnie nie); e) Zdecydowanie nie.

4.7. Zarządzanie działaniami niepożądanymi. AE zostanie odnotowane w odpowiedniej formie i będzie zawierało: opis działania niepożądanego, jego nasilenie, związek z badanym lekiem, datę rozpoczęcia, datę zakończenia, czas trwania oraz podjęte postępowanie.

4.8. Maskowanie. Zdecydowaliśmy się wykonać pomiary interesujących wyników (skuteczności) i zdarzeń niepożądanych (klinicznych) przez lekarza, który nie jest świadomy tego, jaki schemat stosuje pacjent. Ma to na celu zminimalizowanie błędów pomiaru różnych wyników zgodnie ze schematem leczenia, do którego należy każdy pacjent. Wyniki badań laboratoryjnych podaje pracownia patologii klinicznej bez informacji o grupie leczonej. Zarządzający bazą danych zachowuje poufność tych informacji poprzez kodowanie grup do analizy dla epidemiologa(ów).

4.9. Kryteria definitywnego przerwania badanego leczenia: a) Przerwanie spowodowane klinicznym, laboratoryjnym lub EKG AE stopnia 4; b) Przerwa przekraczająca 10 dni spowodowana klinicznym, laboratoryjnym lub niepożądanym zdarzeniem EKG stopnia <3; c) Samoistne zaprzestanie stosowania przepisanego leku poza pięcioma kolejnymi dawkami, z powodu winy podania (niezgodność).

4.10. Kryteria wycofania z badania: a) definitywne przerwanie leczenia; b) Ciąża; c) wprowadzenie leków immunosupresyjnych lub potencjalnie toksycznych; d) choroba współistniejąca, niezwiązana z badanym lekiem, ale z objawami równoważnymi lub wyższymi od AE stopnia klinicznego 3; e) słaba początkowa lub późna odpowiedź terapeutyczna; f) wycofanie pacjenta w celu kontynuowania badania.

4.11. Procedury łamania poufności. Kody randomizacji stosowane do przydziału numeracji i przydziału pacjentów mogą zostać ujawnione w przypadkach konieczności badania.

4.12. Monitorowanie badania. Parametry (efekty) skuteczności i bezpieczeństwa będą monitorowane zgodnie z harmonogramem wdrażania. Główny badacz i koordynatorzy będą nadzorować prace terenowe, kontrolując odchylenia jakościowe i niniejszy Protokół. Ważne elementy do monitorowania: przestrzeganie Protokołu (straty następcze zostaną zminimalizowane poprzez aktywne poszukiwanie), odpowiednie rejestry wyników i zdarzeń niepożądanych; adekwatność przechowywanych produktów; jakość procedur badań laboratoryjnych; minimalizacja brakujących danych; okresowa transmisja danych do wprowadzania danych. Pisemne raporty terenowe zostaną zachowane do rozpatrzenia przez komisje. Zgłoszenie poważnych zdarzeń niepożądanych do CEP/IPEC i decyzja o przerwaniu badania. Komitet Zewnętrzny: powołuje się komitet zewnętrznego monitorowania badania, składający się z trzech członków, ekspertów w zakresie leczenia CL i prowadzenia badań klinicznych. Komisja będzie przeprowadzać audyty dokumentacji i czynności związanych z badaniem klinicznym, kontrolując ewentualne przerwy w protokole.

4.13 Kontrola przechowywania leków. Ampułki potrzebne do pełnej obróbki całej próbki będą przechowywane w aptece IPEC. Przeszkolony specjalista zespołu włączy pacjentów do konsultacji pierwszego dnia, zgodnie z listą randomizacyjną.

4.14. Plan analizy danych. Analiza danych zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia. Dane od tych pacjentów, którzy wymagają trwałego przerwania programu, będą analizowane według grupy, do której zostały pierwotnie przydzielone, bez ponownego przypisania do innej grupy w celu wznowienia leczenia (brak krzyżowania między grupami w celu tego badania). Dla każdego schematu antymonu opiszemy proste częstości zmiennych kategorycznych oraz miary tendencji centralnej i dyspersji ciągłych zmiennych ilościowych. Proporcja dychotomicznego wyniku obecności lub braku blizny w każdej grupie zostanie porównana ze standardem (chi-kwadrat) i poprzez analizę czasu przeżycia w dniach do osiągnięcia wygojenia (statystyka log-rank). Częstości wyleczeń porównuje się za pomocą testu chi-kwadrat typu testu ilorazowego, mediany czasu do wyleczenia za pomocą testu porównawczego średnich (typ t-Studenta) trzy lub więcej (ANOVA) i analizy przeżycia dla wyników, które obejmują czas w dniach, jeśli to konieczne, zostanie zastosowana testy nieparametryczne. W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa ocenia się również ryzyko względne (RR) oraz bezwzględną redukcję ryzyka (ARR) i względną redukcję ryzyka (RRR). Do porównania par proporcji wyleczeń w dniach 20, 30 i 50 zostanie zastosowany test Manna-Whitneya 5. Względy etyczne. 6.1 Ryzyko i korzyści. Główną potencjalną korzyścią tego testu jest możliwość dofinansowania stosowania mniejszych dawek antymonu, potencjalnie mniej toksycznych i mniej kosztownych. Ryzyka obejmują ogólne zdarzenia niepożądane, które zostaną dokładnie zbadane i potraktowane zgodnie z załączonym harmonogramem. Projekt ten został przedłożony Komisji Etyki Badań Naukowych (CEP/IPEC) oraz CONEP. Wszyscy pacjenci podpisują świadomą zgodę. Projekt ten jest zgodny z zaleceniami zawartymi w uchwale 196/96 Narodowej Rady Zdrowia.

5.2. Świadoma zgoda. Prostym językiem i wyjaśniając cele, zagrożenia, korzyści i identyfikując osoby odpowiedzialne za badania.

6. Oczekiwane wyniki. Mamy nadzieję, że niska dawka nie jest gorsza od leczenia wysokimi dawkami antymonu i że różne schematy są równoważne pod względem skuteczności i zróżnicowanej toksyczności.

7. Wsparcie finansowe. Projekt ten jest częściowo wspierany ze środków zatwierdzonych przez MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.