Sammenligning af standard og alternativ antimonial dosis hos patienter med amerikansk kutan leishmaniasis

1. Introduktion. Pentavalente antimonialer er førstelinjelægemidler til behandling af leishmaniasis. WHO og det brasilianske sundhedsministerium anbefaler behandling af patienter med kutan leishmaniasis (CL) med doser på 20 mg/kg/dag, IM eller IV, i tre til fire uger. I referencecentret for Leishmaniasis - IPEC - FIOCRUZ har dosis på 5 mg/kg/dag IM været effektiv og veltolereret i behandlingen af ​​CL. CL behandles i 30 dage med en lavere forekomst af bivirkninger og lavere behandlingsfrafald. I alle tilfælde skal patienter overvåges med klinisk undersøgelse, elektrokardiogram (EKG), blodtælling, lever-, nyre- og pancreasfunktionstest. Nogle bivirkninger kan observeres, selvom de ikke nødvendigvis fører til afbrydelse af behandlingen. EKG hyppigste abnormiteter er hjerterytme og forstyrrelser af ventrikulær repolarisering: udfladning eller inversion af T-bølge og justeret QT-rumudvidelse.
2. Baggrund: Ideelt set bør de mest passende terapeutiske behandlingsregimer for antimoniter etableres for hvert område, baseret på deres effektivitet og toksicitet, uden at ignorere vanskelighederne med administration og omkostninger. Behandlingen af ​​CL skal opnå heling af hudlæsioner og forebyggelse af sen slimhindepåvirkning. Forud for anerkendelse, anbefaling og accept af nye regimer skal der påvises deres overlegenhed i forhold til aktuelt anbefalede behandlinger. Vi sigter mod at sammenligne effektiviteten og sikkerheden blandt behandlingsordninger med megluminantimoniat, der i øjeblikket anbefales i Brasilien til behandling af CL og den alternative ordning med lav dosis antimon.

3. Mål. 3.1. Generel målsætning. At sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​20 dage med 20 mg/kg/dag megluminantimoniat med 30 dage med 5 mg/kg/dag megluminantimonit i behandlingen af ​​patienter med CL.

   3.2. Specifikke mål. 3.2.1. At evaluere non-inferiority af lav dosis gruppe sammenlignet med høj dosis antimonial terapi for CL.

   3.2.2. At sammenligne effektiviteten umiddelbart og op til to år efter behandlingen af ​​de forskellige grupper af antimonial terapi for CL.

   3.2.3. At sammenligne hyppigheden og sværhedsgraden af ​​kliniske, laboratorie- og EKG-bivirkninger mellem forskellige antimoniske behandlingsgrupper.

   3.2.4. At sammenligne hyppigheden og sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser mellem ældre og unge mellem grupperne.

   3.2.5. At sammenligne hyppigheden af ​​epitelisering opnået på dag 20, 30 og 50 af behandlingen hos hver patient.

   3.2.6. At sammenligne tiden i dage op til epiteliseringen af ​​læsionerne i henhold til placering over og under knæene, kontrollere for samtidig vaskulær insufficiens.

4. Emner og metoder.

4. 1. Studiedesign: Kontrolleret klinisk forsøg med standardbehandling, randomiseret, enkeltblind fase III.

4.2. Beskrivelse af indgreb: Meglumin-antimoniat (Aventis, São Paulo, Brasilien) opbevares og betjenes under faktiske forhold, som er ansat af sundhedsvæsenet i Brasilien. Hver patient vil blive inkluderet i en af ​​to behandlingsgrupper med megluminantimoniat IM: a) 20 dage med 20 mg/kg/dag megluminantimoniat, b) 30 dage med 5 mg/kg/dag megluminantimoniat. Der vil ikke være nogen cross-over mellem grupperne med henblik på denne undersøgelse. Data fra de patienter, som kræver permanent seponering af en ordning, vil blive vurderet i gruppen, der blev randomiseret, dvs. modificeret intention om at behandle. Analyse vil blive udført efter modificeret intention om at behandle og efter protokol.

4.3. Prøveudtagningsplan. 4.3.1 Prøvestørrelse. Sammenligningen af ​​effektiviteten mellem de fire skemaer skulle afsløre lignende resultater for følgende resultater: a) hyppighed af god initial respons; b) tid (dage) indtil epiteliseringen af ​​alle læsioner; c) tid (dage) til at opnå fuldstændig heling af alle læsioner; d) hyppighed af sen respons (to års opfølgning i henhold til tidsplanen); e) hyppighed af reaktivering efter behandling (op til 2 års opfølgning). Med et signifikansniveau på 5% og 80% magt til at beregne stikprøvestørrelserne for at sammenligne grupperne; i første omgang vil der være behov for 60 patienter i alt til non-inferioritetsanalyse med en margin på 15 %. Til ækvivalensanalyse vil der være behov for 264 patienter i alt.

4.4 Tildelingsstrategi (randomisering). Personer, der er berettigede (se berettigelseskriterier), og som accepterer at deltage (ved at underskrive et informeret samtykke), vil blive tilfældigt tildelt en af ​​to behandlingsgrupper, i henhold til ankomstrækkefølgen, indtil de samlede grupper er afsluttet.

4.5. Berettigelseskriterier (se punkt: Berettigelseskriterier). 4.6. Resultater. 4.6.1 Effektivitetsresultater: Definition. a) Indledende terapeutisk respons - tilstedeværelse eller ingen af ​​fuldstændig epitelisering af alle læsioner indtil dag 110. b) Sen terapeutisk respons - tilstedeværelsen eller ingen af ​​følgende elementer i progressionen til heling: - forsvinden af ​​skorper indtil dag 140; - forsvinden af ​​afskalning indtil dag 230; - forsvinden af ​​infiltration indtil dag 320; -forsvinden af ​​erytem indtil dag 410; - ingen forekomst af slimhindeskade indtil dag 770; - gentagelse af et hvilket som helst stadium forud for det opnåede og opretholdte i to observationer med et interval på mindst to uger. 4.6.2 Sikkerhedsresultater (uønskede hændelser): definition, intensitet og forhold til undersøgelseslægemidlet. En uønsket hændelse (AE) er enhver virkning, uønsket eller uventet, dokumenteret af investigator eller rapporteret af patienter, begyndende under medicinbrugen eller indtil 30 dage efter, at den er stoppet. Undersøgelsen af ​​AE skal foretages til både spontan tilbagekaldelse og spørgsmål fra lægen i henhold til en standardiseret formular på dag 10, 20, 30, 50, 60 og 80. Klassificeringen af ​​sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser (kliniske, laboratoriemæssige og elektrokardiografiske) vil finde sted i henhold til "AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992". Årsagssammenhængen til undersøgelseslægemidlet (= AE) vil blive evalueret af investigator og klassificeret som følger: a) Bestemt (meget sandsynligt); b) Sandsynligt; c) Muligt; d) Fjernbetjening (sandsynligvis ikke); e) Absolut ikke.

4.7. Håndtering af negative virkninger. AE vil blive noteret i den relevante form og skal indeholde: en beskrivelse af den negative virkning, dens intensitet, relation til det undersøgte lægemiddel, startdato, afslutningsdato, varighed og adfærd.

4.8. Maskering. Vi valgte at udføre målingerne af resultater af interesse (effektivitet) og uønskede hændelser (kliniske) af en læge, som ikke er klar over, hvad der er den kur, patienten bruger. Det er beregnet til at minimere målebias af de forskellige udfald i henhold til behandlingsregimen, som hver patient tilhører. Resultaterne af laboratorieundersøgelser leveres af det klinisk patologiske laboratorium uden oplysninger om behandlingsgruppen. Databaselederen bevarer hemmeligholdelsen af ​​disse oplysninger ved at kode grupperne til analyse for epidemiologen(erne).

4.9. Kriterier for endelig afbrydelse af undersøgelsesbehandling: a) Afbrydelse drevet af klinisk, laboratorie- eller EKG AE Grade 4; b) Afbrydelse, der overstiger 10 dage, tilskrives klinisk, laboratorie- eller EKG-bivirkning Grad <3; c) Spontan ophør af brugen af ​​ordineret medicin ud over fem på hinanden følgende doser på grund af fejl ved administrationen (manglende overholdelse).

4.10. Kriterier for tilbagetrækning af undersøgelsen: a) definitiv afbrydelse af behandlingen; b) Graviditet; c) introduktion af immunsuppressive lægemidler eller potentielt toksiske; d) interkurrent sygdom, der ikke er relateret til studielægemidlet, men med demonstrationer svarende til eller bedre end klinisk grad 3 AE; e) dårlig initial eller sen terapeutisk respons; f) patienttilbagetrækning for at fortsætte undersøgelsen.

4.11. Procedurer for brud på fortrolighed. De randomiseringskoder, der bruges til tildeling af nummerering og tildeling af patienter, kan afsløres i tilfælde af nødvendighed af undersøgelsen.

4.12. Overvågning af undersøgelsen. Parametrene (resultaterne) for effektivitet og sikkerhed vil blive overvåget i henhold til tidsplanen for implementering. Hovedefterforskeren og koordinatorerne vil overvåge feltarbejdet og kontrollere for kvalitetsafvigelser og denne protokol. Vigtige punkter, der skal overvåges: overholdelse af protokollen (opfølgningstab vil blive minimeret gennem aktiv søgning), passende registreringer af resultater og uønskede hændelser; tilstrækkeligheden af ​​lagrede produkter; kvaliteten af ​​procedurer for laboratorietests; minimering af manglende data; periodisk transmission af data til dataindtastning. Skriftlige rapporter fra området vil blive opbevaret til behandling i udvalgene. Indberetning af alvorlige uønskede hændelser til CEP/IPEC og beslutning om at afbryde testen. Eksternt udvalg: der nedsættes et udvalg for ekstern overvågning af forsøget, bestående af tre medlemmer, eksperter i behandling af CL og udførelse af kliniske forsøg. Udvalget vil udføre audit af dokumentation og aktiviteter, der er relevante for det kliniske forsøg, og kontrollere for eventuelle protokolbrud.

4.13 Kontrol med opbevaring af medicin. De nødvendige ampuller til fuldstændig behandling af hele prøven vil blive opbevaret på apoteket i IPEC. En uddannet teamprofessionel vil inkludere patienterne i dag 1 konsultation efter randomiseringslisten.

4.14. Dataanalyseplan. Dataanalysen vil blive udført efter princippet om intention om at behandle. Dataene fra de patienter, som kræver permanent seponering af en ordning, vil blive analyseret i henhold til gruppen for det, de oprindeligt havde fået tildelt, uden at blive genplaceret til en anden gruppe til genoptagelse af behandlingen (ingen cross-over mellem grupperne til formålet af denne undersøgelse). Vi vil beskrive de simple frekvenser af kategoriske variabler og mål for central tendens og spredning af kontinuerte kvantitative variabler for hvert antimonskema. Andelen af ​​dikotomisk udfald af tilstedeværelse eller fravær af ardannelse i hver gruppe vil blive sammenlignet med standarden (chi-kvadrat) og gennem analyse af overlevelse tiden i dage indtil heling (log-rank-statistik). Helingsfrekvenserne sammenlignes med forholdstesttype chi-kvadrat, mediantiden til heling gennem sammenligningstest af middel (Students t-type) tre eller flere (ANOVA) og overlevelsesanalyse for udfald, der involverer tid i dage, vil om nødvendigt blive brugt ikke-parametriske tests. For at evaluere effektiviteten og sikkerheden estimeres også den relative risiko (RR) og den absolutte risikoreduktion (ARR) og den relative risikoreduktion (RRR). Til parret sammenligning af proportioner af heling på dag 20, 30 og 50 vil Mann-Whitney test 5 blive anvendt. Etiske overvejelser. 6.1 Risici og fordele. Den største potentielle fordel ved denne test er muligheden for at subsidiere brugen af ​​lavere doser af antimon, potentielt mindre giftigt og billigere. Risiciene består af generelle uønskede hændelser, som vil blive grundigt undersøgt og behandlet i henhold til vedlagte skema. Dette projekt blev forelagt for den forskningsetiske komité (CEP/IPEC) og CONEP. Alle patienter underskriver et informeret samtykke. Dette projekt følger anbefalingerne i resolution 196/96 fra National Health Council.

5.2. Informeret samtykke. I almindeligt sprog og med forklaring af mål, risici, fordele og identifikation af de ansvarlige for forskning.

6. Forventede resultater. Vi håber, at lav dosis ikke er ringere end den høje dosis antimonial behandling, og at de forskellige ordninger er ækvivalente i effektivitet og med forskellige toksiciteter.

7. Økonomisk støtte. Dette projekt er delvist støttet med midler godkendt af MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.