アメリカ型皮膚リーシュマニア症患者における標準アンチモン投与量と代替アンチモン投与量の比較

1. 序章。 五価アンチモンはリーシュマニア症治療の第一選択薬です。 WHOとブラジル保健省は、皮膚リーシュマニア症（CL）患者を20mg/kg/日の用量でIMまたはIVで3～4週間治療することを推奨しています。 リーシュマニア症参照センター - IPEC - FIOCRUZ では、CL の治療に 5mg/kg/日の筋肉内投与が効果的であり、忍容性も良好です。 CLは30日間治療され、副作用の発生率と治療中退率が低くなります。 いずれの場合も、患者は臨床検査、心電図（EKG）、血球計算、肝臓、腎臓、膵臓の機能検査によって監視される必要があります。 いくつかの副作用が観察される場合がありますが、必ずしも治療の中止につながるわけではありません。 心電図で最も頻繁に見られる異常は、心拍リズムと心室再分極の障害、つまり T 波の平坦化または反転、および調節された QT スペースの拡大です。
2. 背景: 理想的には、投与の難しさとコストを無視することなく、その有効性と毒性に基づいて、各領域に最も適切なアンチモン酸塩の治療計画を確立する必要があります。 CL の治療では、皮膚病変の治癒と後期粘膜浸潤の予防を達成する必要があります。 新しい治療法を認識し、推奨し、受け入れる前に、現在推奨されている治療法に対するその優位性を実証する必要があります。 私たちは、現在ブラジルで CL の治療に推奨されているアンチモン酸メグルミンによる治療計画と、低用量のアンチモンを使用する代替計画の間で有効性と安全性を比較することを目的としています。

3. 目標。 3.1. 一般的な目的。 CL患者の治療において、20 mg/kg/日のアンチモン酸メグルミンを20日間投与した場合と、5 mg/kg/日のアンチモン酸メグルミンを30日間投与した場合の有効性と安全性を比較する。

   3.2. 特定の目的。 3.2.1. CLに対する高用量アンチモン療法と比較した低用量群の非劣性を評価する。

   3.2.2. CLに対するアンチモン療法の異なるグループの、治療直後および治療後2年までの有効性を比較する。

   3.2.3. 異なるアンチモン治療グループ間の臨床、検査室および心電図の有害事象の頻度と重症度を比較するため。

   3.2.4. グループ間で高齢者と若者の有害事象の頻度と重症度を比較する。

   3.2.5. 各患者の治療20日目、30日目、50日目に達成された上皮化の頻度を比較する。

   3.2.6. 付随する血管不全をコントロールしながら、膝の上下の位置に応じて病変が上皮化するまでの日数を比較します。

4. 主題と方法。

4. 1. 研究デザイン: 標準治療による対照臨床試験、無作為化、単盲検、第 III 相。

4.2. 介入の説明: アンチモン酸メグルミン (Aventis、サンパウロ、ブラジル) は、ブラジルの保健サービスで採用されている実際の条件下で保管および投与されています。 各患者は、アンチモン酸メグルミン IM による 2 つの治療グループの 1 つに含まれます: a) 20 mg/kg/日のアンチモン酸メグルミンを 20 日間投与、b) 5 mg/kg/日のアンチモン酸メグルミンを 30 日間投与。 この研究では、グループ間のクロスオーバーは行われません。 計画の永久中止が必要な患者からのデータは、無作為化されたグループ、つまり治療意図の変更によって評価されます。 分析は、修正された治療意図およびプロトコールに従って実行されます。

4.3. サンプリング企画。 4.3.1 サンプルサイズ。 4 つのスキーム間の有効性を比較すると、以下の結果について同様の結果が明らかになるはずです。 a) 良好な初期応答の頻度。 b) すべての病変が上皮化するまでの時間（日）。 c) すべての病変が完全に治癒するまでの時間（日）。 d) 反応が遅れる頻度（スケジュールに従って2年間の追跡調査）。 e）治療後の再活性化の頻度（最長2年間の追跡調査）。 有意水準 5% および 80% を使用して、グループを比較するためのサンプル サイズを計算します。最初に、非劣性分析には 15% のマージンで合計 60 人の患者が必要となります。 同等性分析には、合計 264 人の患者が必要になります。

4.4 割り当て戦略 (ランダム化)。 資格があり（資格基準を参照）、（インフォームドコンセントに署名することで）参加に同意した個人は、グループ全体が完了するまで、到着順に従って 2 つの治療グループのいずれかにランダムに割り当てられます。

4.5. 資格基準 (項目: 資格基準を参照)。 4.6. 結果。 4.6.1 有効性の結果: 定義。 a) 初期治療反応 - 110 日目までのすべての病変の完全な上皮化の有無。 b) 後期治療反応 - 治癒の進行における以下の要素の有無: - 140 日目までの痂皮の消失。 -230日目まで落屑が消失。 - 320日目まで浸潤が消失する。 -410日目まで紅斑は消失。 - 770日目まで粘膜損傷は見られない。 - 少なくとも 2 週間の間隔をあけた 2 回の観察で達成および維持された、その前の段階の再発。 4.6.2 安全性アウトカム (有害事象): 定義、強度および治験薬との関係。 有害事象 (AE) とは、薬物使用中に始まり、または使用中止後 30 日までに起こる、研究者によって証明された、または患者によって報告された、有害または予期せぬあらゆる影響です。 AE の調査は、10 日目、20 日目、30 日目、50 日目、60 日目、および 80 日目に、標準化されたフォームに従って自発的想起と医師による質問の両方について行われます。 有害事象（臨床、検査、心電図）の重症度の分類は、「成人の有害事象の重症度を等級付けするためのエイズ表、1992 年」に従って行われます。 研究薬との因果関係 (= AE) は治験責任医師によって評価され、次のように分類されます。 a) 明確 (可能性が高い)。 b) 可能性が高い。 c) 可能です。 d) リモート（おそらくそうではありません）。 e) 間違いなくそうではありません。

4.7. 悪影響の管理。 AE は適切な形式で記録され、有害作用の説明、その強度、調査対象の薬剤との関係、開始日、完了日、期間、および行われた行為が含まれるものとします。

4.8. マスキング。 私たちは、患者が使用しているレジメンが何であるかを知らない医師によって、関心のある結果 (有効性) と有害事象 (臨床) の測定を実行することを選択しました。 これは、各患者が属する治療計画に応じて、さまざまな結果の測定バイアスを最小限に抑えることを目的としています。 臨床検査の結果は、治療グループに関する情報なしで臨床病理学研究室から提供されます。 データベースの管理者は、疫学者のための分析のためにグループをコード化することにより、この情報の秘密を保持します。

4.9. 研究治療の最終的な中止の基準： a) 臨床、検査室または心電図 AE グレード 4 による中断。 b) 臨床、検査室または心電図の有害事象グレード <3 に起因する 10 日を超える中断。 c) 投与上の誤り（コンプライアンス違反）により、連続 5 回の投与を超えて処方薬の使用を自然に中止した場合。

4.10. 研究中止の基準： a) 治療の決定的な中断。 b) 妊娠。 c) 免疫抑制剤または潜在的に有毒な薬物の導入。 d) 併発疾患。治験薬とは無関係であるが、臨床グレード3 AEと同等以上の症状が見られる。 e) 初期または後期の治療反応が不十分である。 f) 患者が研究を継続するために撤退する。

4.11。 守秘義務破棄の手順。 番号付けや患者の割り当てに使用されたランダム化コードは、研究の必要がある場合に公開される可能性があります。

4.12. 研究のモニタリング。 有効性と安全性のパラメータ（結果）は、実施のスケジュールに従って監視されます。 主任研究者とコーディネーターは現場作業を監督し、品質の逸脱とこのプロトコルを管理します。 監視すべき重要な項目：プロトコルの順守（積極的な調査により追跡調査の損失は最小限に抑えられる）、結果および有害事象の適切な記録。保管された製品の適切性。臨床検査の手順の質。欠損データの最小化。データ入力のためのデータの定期的な送信。 現場に関する書面による報告書は、委員会による検討のために保管されます。 重篤な有害事象を CEP/IPEC に報告し、試験の中断を決定します。 外部委員会：臨床試験を外部から監視する委員会は、CL の治療および臨床試験の実施の専門家である 3 人の委員から構成されます。 委員会は臨床試験に関連する文書と活動の監査を実施し、プロトコルの中断の可能性を管理します。

4.13 医薬品の保管管理。 サンプル全体を完全に処理するために必要なアンプルは、IPEC の薬局に保管されます。 訓練を受けたチーム専門家が、ランダム化リストに従って、初日の診察に患者を含めます。

4.14。 データ分析計画。 データ分析は治療意図の原則に従って実行されます。 計画の永久中止が必要な患者からのデータは、最初に割り当てられたグループに従って分析され、治療を再開するために別のグループに再割り当てされることはありません（目的のためにグループ間のクロスオーバーはありません）この研究の）。 各アンチモンスキームのカテゴリ変数の単純な頻度と、連続量的変数の中心傾向と分散の尺度について説明します。 各グループにおける瘢痕の有無の二分法結果の割合を標準（カイ二乗）と比較し、治癒に達するまでの生存期間（ログランク統計）の分析を通じて比較します。 治癒頻度は比率検定タイプのカイ二乗によって比較され、平均値 (スチューデントの t タイプ) 3 つ以上の比較検定 (ANOVA) を通じて治癒までの時間の中央値が比較され、必要に応じて日数を含む結果の生存分析が使用されます。ノンパラメトリックテスト。 有効性と安全性を評価するために、相対リスク (RR)、絶対リスク低減 (ARR)、および相対リスク低減 (RRR) も推定されます。 20 日目、30 日目、および 50 日目の治癒率の一対の比較には、マン・ホイットニー検定が使用されます。 5. 倫理的考慮事項。 6.1 リスクと利点。 この試験の潜在的な主な利点は、より低用量のアンチモンの使用を補助できる可能性であり、潜在的に毒性が低く、コストも低くなる可能性があることである。 リスクは一般的な有害事象で構成されており、添付のスケジュールに従って徹底的に精査され、治療されます。 このプロジェクトは研究倫理委員会 (CEP/IPEC) および CONEP に提出されました。 すべての患者はインフォームドコンセントに署名します。 このプロジェクトは、国民健康評議会の決議 196/96 に含まれる勧告に従っています。

5.2. インフォームドコンセント。 平易な言葉で、目的、リスク、利点を説明し、研究責任者の特定を行います。

6. 期待される結果。 我々は、低用量が高用量のアンチモン治療に劣らず、異なるスキームの有効性と多様な毒性が同等であることを願っています。

7. 財政的支援。 このプロジェクトは、MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006 によって承認された資金によって一部支援されています。