Vergleich der Standard- und alternativen Antimondosierung bei Patienten mit amerikanischer kutaner Leishmaniose

1. Einführung. Fünfwertige Antimonika sind Arzneimittel der ersten Wahl zur Behandlung von Leishmaniose. Die WHO und das brasilianische Gesundheitsministerium empfehlen die Behandlung von Patienten mit kutaner Leishmaniose (CL) mit Dosen von 20 mg/kg/Tag, IM oder IV, über drei bis vier Wochen. Im Referenzzentrum für Leishmaniose – IPEC – FIOCRUZ erwies sich die Dosis von 5 mg/kg/Tag IM als wirksam und wurde bei der Behandlung von CL gut vertragen. CL wird 30 Tage lang behandelt, wobei die Häufigkeit von Nebenwirkungen und die Abbrecherquote bei der Behandlung geringer sind. In allen Fällen sollten die Patienten durch klinische Untersuchung, Elektrokardiogramm (EKG), Blutbild, Leber-, Nieren- und Pankreasfunktionstests überwacht werden. Es können einige Nebenwirkungen beobachtet werden, die jedoch nicht zwangsläufig zum Abbruch der Behandlung führen. Die häufigsten EKG-Anomalien sind Herzrhythmus und Störungen der ventrikulären Repolarisation: Abflachung oder Umkehrung der T-Welle und angepasste QT-Raumerweiterung.
2. Hintergrund: Idealerweise sollten für jeden Bereich die am besten geeigneten Antimoniat-Therapieschemata auf der Grundlage ihrer Wirksamkeit und Toxizität festgelegt werden, ohne dabei die Schwierigkeiten bei der Verabreichung und die Kosten außer Acht zu lassen. Die Behandlung von CL muss eine Heilung von Hautläsionen und die Verhinderung einer späten Schleimhautbeteiligung bewirken. Der Anerkennung, Empfehlung und Akzeptanz neuer Therapien sollte der Nachweis ihrer Überlegenheit gegenüber derzeit empfohlenen Behandlungen vorausgehen. Unser Ziel ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Behandlungsschemata mit Megluminantimoniat, die derzeit in Brasilien zur Behandlung von CL empfohlen werden, und dem alternativen Schema mit niedriger Antimondosis zu vergleichen.

3. Ziele. 3.1. Allgemeines Ziel. Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit einer 20-tägigen Gabe von 20 mg/kg/Tag Megluminantimonat mit einer 30-tägigen Gabe von 5 mg/kg/Tag Megluminantimoniat bei der Behandlung von Patienten mit CL.

   3.2. Bestimmte Ziele. 3.2.1. Bewertung der Nichtunterlegenheit der Gruppe mit niedriger Dosis im Vergleich zur hochdosierten Antimontherapie für CL.

   3.2.2. Vergleich der Wirksamkeit der verschiedenen Gruppen der Antimontherapie bei CL unmittelbar und bis zu zwei Jahre nach der Behandlung.

   3.2.3. Vergleich der Häufigkeit und Schwere klinischer, labortechnischer und EKG-unerwünschter Ereignisse zwischen verschiedenen Antimonbehandlungsgruppen.

   3.2.4. Vergleich der Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse zwischen älteren und jungen Menschen zwischen den Gruppen.

   3.2.5. Vergleich der Häufigkeit der Epithelisierung, die an den Tagen 20, 30 und 50 der Behandlung bei jedem Patienten erreicht wurde.

   3.2.6. Vergleich der Zeit in Tagen bis zur Epithelisierung der Läsionen je nach Lokalisation oberhalb und unterhalb der Knie unter Kontrolle einer begleitenden Gefäßinsuffizienz.

4. Fächer und Methoden.

4. 1. Studiendesign: Kontrollierte klinische Studie mit Standardbehandlung, randomisiert, einfach verblindet, Phase III.

4.2. Beschreibung der Interventionen: Megluminantimoniat (Aventis, São Paulo, Brasilien) wird unter den tatsächlichen Bedingungen der Gesundheitsdienste in Brasilien gelagert und verabreicht. Jeder Patient wird in eine von zwei Behandlungsgruppen mit Megluminantimoniat IM aufgenommen: a) 20 Tage mit 20 mg/kg/Tag Megluminantimoniat, b) 30 Tage mit 5 mg/kg/Tag Megluminantimoniat. Für den Zweck dieser Studie wird es keine Überschneidungen zwischen den Gruppen geben. Die Daten derjenigen Patienten, die einen dauerhaften Abbruch eines Programms benötigen, werden in der Gruppe ausgewertet, die randomisiert wurde, d. h. nach veränderter Behandlungsabsicht. Die Analyse wird nach geänderter Behandlungsabsicht und gemäß Protokoll durchgeführt.

4.3. Probenahmeplan. 4.3.1 Stichprobengröße. Der Vergleich der Wirksamkeit zwischen den vier Schemata sollte ähnliche Ergebnisse für die folgenden Ergebnisse ergeben: a) Häufigkeit einer guten anfänglichen Reaktion; b) Zeit (Tage) bis zur Epithelisierung aller Läsionen; c) Zeit (Tage), um die vollständige Heilung aller Läsionen zu erreichen; d) Häufigkeit verspäteter Reaktion (zwei Jahre Nachbeobachtung gemäß Zeitplan); e) Häufigkeit der Reaktivierung nach der Behandlung (bis zu 2 Jahre Nachbeobachtung). Mit einem Signifikanzniveau von 5 % und einer Trennschärfe von 80 % zur Berechnung der Stichprobengrößen zum Vergleich der Gruppen; Zunächst werden insgesamt 60 Patienten für die Nichtunterlegenheitsanalyse mit einer Marge von 15 % benötigt. Für die Äquivalenzanalyse werden insgesamt 264 Patienten benötigt.

4.4 Allokationsstrategie (Randomisierung). Geeignete Personen (siehe Zulassungskriterien) und die der Teilnahme zustimmen (durch Unterzeichnung einer Einverständniserklärung), werden nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugeordnet, je nach Reihenfolge der Ankunft bis zur Vervollständigung der Gesamtgruppen.

4.5. Zulassungskriterien (siehe Punkt: Zulassungskriterien). 4.6. Ergebnisse. 4.6.1 Wirksamkeitsergebnisse: Definition. a) Anfängliche therapeutische Reaktion – Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer vollständigen Epithelisierung aller Läsionen bis zum 110. Tag. b) Spätes therapeutisches Ansprechen – das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der folgenden Elemente im Verlauf der Heilung: – Verschwinden der Krusten bis zum 140. Tag; -Verschwinden der Abschuppung bis zum Tag 230; - Verschwinden der Infiltration bis zum 320. Tag; -Verschwinden des Erythems bis zum Tag 410; - kein Auftreten von Schleimhautschäden bis zum Tag 770; - Wiederauftreten eines früheren Stadiums, das in zwei Beobachtungen im Abstand von mindestens zwei Wochen erreicht und aufrechterhalten wurde. 4.6.2 Sicherheitsergebnisse (unerwünschte Ereignisse): Definition, Intensität und Zusammenhang mit dem Studienmedikament. Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist jede unerwünschte oder unerwartete Wirkung, die vom Prüfer nachgewiesen oder von Patienten gemeldet wird und während des Drogenkonsums oder bis 30 Tage nach Beendigung des Drogenkonsums beginnt. Die Untersuchung von AE soll sowohl bei spontaner Erinnerung als auch bei der Befragung durch den Arzt gemäß einem standardisierten Formular an den Tagen 10, 20, 30, 50, 60 und 80 erfolgen. Die Klassifizierung der Schwere unerwünschter Ereignisse (klinisch, labortechnisch und elektrokardiographisch) erfolgt gemäß der „AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992“. Der kausale Zusammenhang mit dem Studienmedikament (= UE) wird vom Prüfer bewertet und wie folgt klassifiziert: a) Eindeutig (sehr wahrscheinlich); b) wahrscheinlich; c) Möglich; d) Remote (wahrscheinlich nicht); e) Auf keinen Fall.

4.7. Management von Nebenwirkungen. Die UE wird in geeigneter Form vermerkt und muss Folgendes enthalten: eine Beschreibung der unerwünschten Wirkung, ihre Intensität, Zusammenhang mit dem untersuchten Arzneimittel, Beginndatum, Enddatum, Dauer und Verhalten.

4.8. Maskierung. Wir haben uns dafür entschieden, die Messungen der interessierenden Ergebnisse (Wirksamkeit) und unerwünschten Ereignisse (klinisch) von einem Arzt durchführen zu lassen, der nicht weiß, welches Behandlungsschema der Patient anwendet. Ziel ist es, Messverzerrungen der verschiedenen Ergebnisse entsprechend dem Behandlungsschema, dem jeder Patient angehört, zu minimieren. Die Ergebnisse der Labortests werden vom Labor für klinische Pathologie ohne Angaben zur Behandlungsgruppe bereitgestellt. Der Datenbankmanager wahrt die Geheimhaltung dieser Informationen, indem er die Gruppen für die Analyse für den/die Epidemiologen kodiert.

4.9. Kriterien für den endgültigen Abbruch der Studienbehandlung: a) Unterbrechung aufgrund klinischer, Labor- oder EKG-AE Grad 4; b) Unterbrechung von mehr als 10 Tagen aufgrund eines klinischen, labortechnischen oder EKG-unerwünschten Ereignisses Grad <3; c) Spontanes Absetzen der Einnahme verschriebener Medikamente über fünf aufeinanderfolgende Dosen hinaus aufgrund eines Verschuldens der Verabreichung (Noncompliance).

4.10. Kriterien für einen Studienabbruch: a) endgültige Unterbrechung der Behandlung; b) Schwangerschaft; c) Einführung immunsuppressiver oder potenziell toxischer Medikamente; d) interkurrente Erkrankung, die nicht mit dem Studienmedikament zusammenhängt, deren Nachweis jedoch gleichwertig oder besser als das klinische UE des Grades 3 ist; e) schlechte anfängliche oder späte therapeutische Reaktion; f) Rückzug des Patienten zur Fortsetzung der Studie.

4.11. Verfahren bei Vertraulichkeitsbruch. Die für die Nummerierung und Zuordnung der Patienten verwendeten Randomisierungscodes können im Bedarfsfall der Studie offengelegt werden.

4.12. Überwachung der Studie. Die Parameter (Ergebnisse) der Wirksamkeit und Sicherheit werden gemäß dem Zeitplan für die Umsetzung überwacht. Der Hauptforscher und die Koordinatoren überwachen die Feldarbeit und kontrollieren Qualitätsabweichungen sowie dieses Protokoll. Wichtige zu überwachende Punkte: Einhaltung des Protokolls (Folgeverluste werden durch aktive Suche minimiert), angemessene Aufzeichnungen über Ergebnisse und unerwünschte Ereignisse; Angemessenheit der gelagerten Produkte; Qualität der Verfahren für Labortests; Minimierung fehlender Daten; periodische Übermittlung von Daten zur Dateneingabe. Schriftliche Feldberichte werden zur Prüfung durch die Ausschüsse aufbewahrt. Meldung schwerwiegender unerwünschter Ereignisse an das CEP/IPEC und Entscheidung, den Test zu unterbrechen. Externer Ausschuss: Es wird ein Ausschuss zur externen Überwachung der Studie gebildet, der aus drei Mitgliedern besteht, Experten für die Behandlung von CL und die Durchführung klinischer Studien. Das Komitee führt Prüfungen der Dokumentation und Aktivitäten durch, die für die klinische Studie relevant sind, und kontrolliert dabei mögliche Protokollverstöße.

4.13 Kontrolle der Lagerung von Medikamenten. Die zur vollständigen Behandlung der gesamten Probe erforderlichen Ampullen werden in der Apotheke des IPEC gelagert. Ein ausgebildeter Teamprofi wird die Patienten am ersten Beratungstag gemäß der Randomisierungsliste einbeziehen.

4.14. Datenanalyseplan. Die Datenanalyse erfolgt nach dem Prinzip der Behandlungsabsicht. Die Daten derjenigen Patienten, die eine dauerhafte Beendigung eines Programms benötigen, werden entsprechend der Gruppe für das, was ihnen ursprünglich zugewiesen wurde, analysiert und nicht einer anderen Gruppe zur Wiederaufnahme der Behandlung zugewiesen (keine Überschneidung zwischen den Gruppen für diesen Zweck). dieser Studie). Wir werden die einfachen Häufigkeiten kategorialer Variablen und Maße der zentralen Tendenz und Streuung kontinuierlicher quantitativer Variablen für jedes Antimonschema beschreiben. Der Anteil des dichotomen Ergebnisses des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins von Narben in jeder Gruppe wird mit dem Standard (Chi-Quadrat) und durch Analyse des Überlebens mit der Zeit in Tagen bis zum Erreichen der Heilung (Log-Rank-Statistik) verglichen. Die Heilungshäufigkeiten werden durch einen Verhältnistesttyp Chi-Quadrat verglichen, die mittlere Zeit bis zur Heilung durch einen Mittelwertvergleichstest (Student-t-Typ) von drei oder mehr (ANOVA) und eine Überlebensanalyse für Ergebnisse, die bei Bedarf die Zeit in Tagen umfassen, wird verwendet Nichtparametrische Tests. Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit werden außerdem das relative Risiko (RR) sowie die absolute Risikoreduktion (ARR) und die relative Risikoreduktion (RRR) geschätzt. Für den paarweisen Vergleich der Heilungsanteile an den Tagen 20, 30 und 50 wird der Mann-Whitney-Test 5 verwendet. Ethische Überlegungen. 6.1 Risiken und Vorteile. Der potenzielle Hauptvorteil dieses Tests besteht in der Möglichkeit, die Verwendung geringerer Antimondosen zu subventionieren, die potenziell weniger toxisch und kostengünstiger sind. Die Risiken bestehen aus allgemeinen unerwünschten Ereignissen, die sorgfältig untersucht und gemäß dem beigefügten Zeitplan behandelt werden. Dieses Projekt wurde dem Research Ethics Committee (CEP/IPEC) und CONEP vorgelegt. Alle Patienten unterzeichnen eine Einverständniserklärung. Dieses Projekt folgt den Empfehlungen der Resolution 196/96 des National Health Council.

5.2. Einverständniserklärung. Im Klartext und mit Erläuterung der Ziele, Risiken und Vorteile sowie der Identifizierung der für die Forschung Verantwortlichen.

6. Erwartete Ergebnisse. Wir hoffen, dass eine niedrige Dosis der hochdosierten Antimonbehandlung nicht unterlegen ist und dass die verschiedenen Schemata in ihrer Wirksamkeit gleichwertig sind und unterschiedliche Toxizitäten aufweisen.

7. Finanzielle Unterstützung. Dieses Projekt wird teilweise mit Mitteln unterstützt, die von MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006 genehmigt wurden.