Сравнение стандартной и альтернативной дозировки сурьмы у пациентов с американским кожным лейшманиозом

1. Введение. Препараты пятивалентной сурьмы являются препаратами первой линии для лечения лейшманиоза. ВОЗ и Министерство здравоохранения Бразилии рекомендуют лечить пациентов с кожным лейшманиозом (КЛ) дозами 20 мг/кг/день, в/м или в/в, в течение трех-четырех недель. В Справочном центре по лейшманиозу - IPEC - FIOCRUZ доза 5 мг/кг/день внутримышечно оказалась эффективной и хорошо переносимой при лечении КЛ. CL лечится в течение 30 дней, с более низкой частотой побочных эффектов и более низким уровнем прекращения лечения. Во всех случаях пациенты должны контролироваться клиническим обследованием, электрокардиограммой (ЭКГ), клиническим анализом крови, тестами функции печени, почек и поджелудочной железы. Могут наблюдаться некоторые побочные эффекты, хотя они не обязательно приводят к прекращению лечения. На ЭКГ наиболее частыми нарушениями являются ритм сердца и нарушения реполяризации желудочков: уплощение или инверсия зубца Т и скорректированное расширение интервала QT.
2. Предыстория: В идеале для каждой области должны быть установлены наиболее подходящие схемы антимониальной терапии, основанные на их эффективности и токсичности, не игнорируя трудности введения и стоимость. Лечение КЛ должно обеспечивать заживление поражений кожи и предотвращение позднего вовлечения слизистых оболочек. Признанию, рекомендации и принятию новых схем должна предшествовать демонстрация их превосходства над рекомендуемыми в настоящее время методами лечения. Мы стремимся сравнить эффективность и безопасность схем лечения меглумина антимониатом, рекомендуемых в настоящее время в Бразилии для лечения КЛ, и альтернативной схемы с низкой дозой сурьмы.

3. Цели. 3.1. Общая цель. Сравнить эффективность и безопасность 20-дневного приема меглюмина антимониата в дозе 20 мг/кг/сут с 30-дневным приемом 5 мг/кг/сут меглюмина антимониата при лечении больных ХЛ.

   3.2. Конкретные цели. 3.2.1. Оценить не меньшую эффективность группы низких доз по сравнению с терапией высокими дозами сурьмы при КЛ.

   3.2.2. Сравнить эффективность сразу и в сроки до двух лет после лечения различных групп сурьмяной терапии ХЛ.

   3.2.3. Сравнить частоту и тяжесть клинических, лабораторных и ЭКГ нежелательных явлений между различными группами лечения сурьмой.

   3.2.4. Сравнить частоту и тяжесть нежелательных явлений у пожилых и молодых людей между группами.

   3.2.5. Сравнить частоты эпителизации, достигаемые на 20-й, 30-й и 50-й дни лечения у каждого пациента.

   3.2.6. Сравнить время в днях до эпителизации поражений в зависимости от локализации над и под коленями с учетом сопутствующей сосудистой недостаточности.

4. Предметы и методы.

4. 1. Дизайн исследования: контролируемое клиническое исследование со стандартным лечением, рандомизированное, простое слепое исследование, фаза III.

4.2. Описание вмешательств: Меглумина антимониат (Авентис, Сан-Паулу, Бразилия) хранится и используется в реальных условиях, используемых службами здравоохранения Бразилии. Каждый пациент будет включен в одну из двух групп лечения меглюмина антимониата внутримышечно: а) 20 дней 20 мг/кг/день меглюмина антимониата, б) 30 дней 5 мг/кг/день меглюмина антимониата. Для целей настоящего исследования не будет перекрестного перехода между группами. Данные о тех пациентах, которым требуется окончательное прекращение схемы, будут оцениваться в группе, которая была рандомизирована, т. е. с измененным намерением лечить. Анализ будет проводиться с измененным намерением лечить и в соответствии с протоколом.

4.3. План выборки. 4.3.1 Размер выборки. Сравнение эффективности четырех схем должно выявить сходные результаты для следующих исходов: а) частота положительного начального ответа; б) время (дни) до эпителизации всех поражений; в) время (дни) для достижения полного заживления всех поражений; г) частота позднего ответа (два года наблюдения по графику); д) частота реактивации после лечения (до 2 лет наблюдения). С уровнем значимости 5% и мощностью 80% для расчета размеров выборки для сравнения групп; первоначально для анализа не меньшей эффективности потребуется 60 пациентов с допуском 15%. Для анализа эквивалентности потребуется всего 264 пациента.

4.4 Стратегия распределения (рандомизация). Лица, имеющие право (см. критерии приемлемости) и согласившиеся участвовать (подписав информированное согласие), будут случайным образом распределены в одну из двух групп лечения в соответствии с порядком прибытия до завершения всех групп.

4.5. Критерии приемлемости (см. пункт: Критерии приемлемости). 4.6. Результаты. 4.6.1 Результаты эффективности: определение. а) Первоначальный терапевтический ответ - наличие или отсутствие полной эпителизации всех поражений до 110-го дня. б) Поздний терапевтический ответ - наличие или отсутствие следующих элементов прогрессирования заживления: - исчезновение корочек до 140-го дня; -исчезновение шелушения до 230 дней; - исчезновение инфильтрата до 320-х суток; -исчезновение эритемы до 410 дня; - отсутствие повреждений слизистой оболочки до 770-го дня; - рецидив любой предшествующей стадии достигается и сохраняется в двух наблюдениях с интервалом не менее двух недель. 4.6.2 Исходы безопасности (нежелательные явления): определение, интенсивность и связь с исследуемым препаратом. Нежелательное явление (НЯ) — это любой эффект, нежелательный или неожиданный, о котором свидетельствуют исследователи или о котором сообщают пациенты, начавшийся во время приема препарата или в течение 30 дней после его прекращения. Исследование НЯ должно проводиться как для спонтанного отзыва, так и для опроса врачом по стандартной форме на 10, 20, 30, 50, 60 и 80 дни. Классификация тяжести нежелательных явлений (клиническая, лабораторная и электрокардиографическая) будет проводиться в соответствии с «Таблицей СПИДа для оценки тяжести неблагоприятных переживаний взрослых, 1992 г.». Причинно-следственная связь с исследуемым препаратом (= НЯ) будет оцениваться исследователем и классифицироваться следующим образом: а) определенная (высоковероятная); б) вероятные; в) возможно; г) удаленный (вероятно, нет); д) Определенно нет.

4.7. Управление неблагоприятными эффектами. НЯ будет отмечено в соответствующей форме и должно содержать: описание нежелательного эффекта, его интенсивность, связь с исследуемым препаратом, дату начала, дату завершения, продолжительность и предпринятые действия.

4.8. Маскировка. Мы решили проводить измерения интересующих исходов (эффективность) и нежелательных явлений (клинических) врачом, который не знает, какой режим лечения используется пациентом. Он предназначен для сведения к минимуму погрешностей измерения различных исходов в зависимости от режима лечения, к которому относится каждый пациент. Результаты лабораторных исследований предоставляются лабораторией клинической патологии без указания группы лечения. Менеджер базы данных сохраняет секретность этой информации, кодируя группы для анализа эпидемиологами.

4.9. Критерии окончательного прекращения исследуемого лечения: а) Прерывание, вызванное клиническими, лабораторными или ЭКГ НЯ 4 степени; б) Прерывание продолжительностью более 10 дней, связанное с клиническими, лабораторными или ЭКГ нежелательными явлениями. Степень <3; в) Самопроизвольное прекращение приема назначенного лекарства после пяти последовательных доз по вине администрации (несоблюдение режима).

4.10. Критерии прекращения исследования: а) окончательное прекращение лечения; б) беременность; в) введение иммунодепрессантов или потенциально токсичных препаратов; d) интеркуррентное заболевание, не связанное с исследуемым препаратом, но с проявлениями, эквивалентными или превосходящими НЯ клинической степени 3; д) плохой начальный или поздний терапевтический ответ; f) выход пациента из исследования для продолжения исследования.

4.11. Процедуры нарушения конфиденциальности. Коды рандомизации, используемые для выделения нумерации и распределения пациентов, могут быть раскрыты в случаях необходимости исследования.

4.12. Мониторинг исследования. Параметры (результаты) эффективности и безопасности будут отслеживаться в соответствии с графиком внедрения. Главный исследователь и координаторы будут контролировать полевые работы, контролируя отклонения в качестве и настоящий протокол. Важные элементы, подлежащие мониторингу: соблюдение Протокола (последующие потери будут сведены к минимуму благодаря активному поиску), соответствующие записи исходов и нежелательных явлений; достаточность хранимой продукции; качество процедур лабораторных исследований; минимизация недостающих данных; периодическая передача данных для ввода данных. Письменные отчеты о полевых работах будут сохраняться для рассмотрения комитетами. Отчет о серьезных нежелательных явлениях в КООС/ИПЕК и решение о прекращении испытаний. Внешний комитет: создается комитет внешнего наблюдения за исследованием, состоящий из трех членов, экспертов в области лечения КЛ и проведения клинических исследований. Комитет будет проводить аудит документации и мероприятий, имеющих отношение к клиническому испытанию, контролируя возможные нарушения протокола.

4.13 Контроль хранения лекарственных средств. Ампулы, необходимые для полной обработки всего образца, будут храниться в аптеке ИПЕК. Обученный специалист команды включит пациентов в 1-й день консультации, следуя списку рандомизации.

4.14. План анализа данных. Анализ данных будет проводиться по принципу намерения лечить. Данные от тех пациентов, которым требуется окончательное прекращение схемы, будут проанализированы в соответствии с группой, для которой они были распределены изначально, без повторного распределения в другую группу для возобновления лечения (без перекреста между группами с целью настоящего исследования). Мы опишем простые частоты категориальных переменных и меры центральной тенденции и дисперсии непрерывных количественных переменных для каждой схемы сурьмы. Доля дихотомического результата наличия или отсутствия рубцов в каждой группе будет сравниваться со стандартом (хи-квадрат) и посредством анализа выживаемости со временем в днях до достижения заживления (статистика логарифмического ранга). Частота заживления сравнивается с помощью теста отношения хи-квадрат, среднего времени до заживления с помощью сравнительного теста средних (t-тип Стьюдента) трех или более (ANOVA) и анализа выживаемости для исходов, который включает время в днях, если это необходимо. непараметрические тесты. Для оценки эффективности и безопасности также оценивают относительный риск (RR) и снижение абсолютного риска (ARR) и снижение относительного риска (RRR). Для парного сравнения пропорций заживления на 20, 30 и 50 дни будет использован критерий Манна-Уитни 5. Этические соображения. 6.1 Риски и преимущества. Основным потенциальным преимуществом этого теста является возможность субсидирования использования более низких доз сурьмы, потенциально менее токсичных и менее дорогостоящих. Риски состоят из общих нежелательных явлений, которые будут тщательно изучены и обработаны в соответствии с прилагаемым графиком. Этот проект был представлен Комитету по этике исследований (CEP/IPEC) и CONEP. Все пациенты подписывают информированное согласие. Этот проект следует рекомендациям, содержащимся в резолюции 196/96 Национального совета здравоохранения.

5.2. Информированное согласие. Доступным языком и объяснением целей, рисков, преимуществ и определением ответственных за исследование.

6. Ожидаемые результаты. Мы надеемся, что низкие дозы не уступают лечению высокими дозами сурьмы, и что разные схемы эквивалентны по эффективности и с различной токсичностью.

7. Финансовая поддержка. Этот проект частично поддерживается средствами, одобренными MCT/CNPq/MS-SCTIE-DECIT 25/2006.