Comparaison de la posologie antimoniale standard et alternative chez les patients atteints de leishmaniose cutanée américaine

1. Introduction. Les antimoines pentavalents sont des médicaments de première intention pour le traitement de la leishmaniose. L'OMS et le ministère brésilien de la Santé recommandent de traiter les patients atteints de leishmaniose cutanée (LC) avec des doses de 20 mg/kg/jour, IM ou IV, pendant trois à quatre semaines. Au Centre de Référence des Leishmanioses - IPEC - FIOCRUZ, la dose de 5mg/kg/jour IM a été efficace et bien tolérée dans le traitement de la LC. Le CL est traité pendant 30 jours, avec une incidence plus faible d'effets indésirables et des taux d'abandon du traitement plus faibles. Dans tous les cas, les patients doivent être surveillés au moyen d'un examen clinique, d'un électrocardiogramme (ECG), d'une numération globulaire, de tests des fonctions hépatique, rénale et pancréatique. Certains effets secondaires peuvent être observés, bien qu'ils n'entraînent pas nécessairement l'arrêt du traitement. Les anomalies ECG les plus fréquentes sont le rythme cardiaque et les troubles de la repolarisation ventriculaire : aplatissement ou inversion de l'onde T et élargissement ajusté de l'espace QT.
2. Contexte : Idéalement, les schémas thérapeutiques antimoniés les plus appropriés devraient être établis pour chaque domaine, en fonction de leur efficacité et de leur toxicité, sans ignorer les difficultés d'administration et de coût. Le traitement de la LC doit permettre la cicatrisation des lésions cutanées et la prévention de l'atteinte muqueuse tardive. La reconnaissance, la recommandation et l'acceptation de nouveaux schémas thérapeutiques doivent être précédées de la démonstration de leur supériorité par rapport aux traitements actuellement recommandés. Nous visons à comparer l'efficacité et l'innocuité des schémas de traitement avec l'antimoniate de méglumine actuellement recommandés au Brésil pour le traitement de la LC et le schéma alternatif à faible dose d'antimoine.

3. Objectifs. 3.1. Objectif général. Comparer l'efficacité et l'innocuité de 20 jours de 20 mg/kg/jour d'antimoniate de méglumine avec 30 jours de 5 mg/kg/jour d'antimoniate de méglumine dans le traitement des patients atteints de LC.

   3.2. Objectifs spécifiques. 3.2.1. Évaluer la non-infériorité du groupe à faible dose par rapport à la thérapie antimoniale à forte dose pour la LC.

   3.2.2. Comparer l'efficacité immédiate et jusqu'à deux ans après le traitement, des différents groupes de thérapie antimoniale pour CL.

   3.2.3. Comparer la fréquence et la gravité des événements indésirables cliniques, de laboratoire et électrocardiographiques entre différents groupes de traitement à l'antimoine.

   3.2.4. Comparer la fréquence et la gravité des événements indésirables chez les personnes âgées et les jeunes entre les groupes.

   3.2.5. Comparer les fréquences d'épithélialisation obtenues aux jours 20, 30 et 50 de traitement chez chaque patient.

   3.2.6. Comparer le temps en jours jusqu'à l'épithélialisation des lésions selon la localisation au-dessus et au-dessous des genoux, en contrôlant l'insuffisance vasculaire concomitante.

4. Sujets et méthodes.

4. 1. Conception de l'étude : Essai clinique contrôlé avec traitement standard, randomisé, en simple aveugle, phase III.

4.2. Description des interventions : L'antimoniate de méglumine (Aventis, São Paulo, Brésil) est stocké et administré dans les conditions réelles employées par les services de santé au Brésil. Chaque patient sera inclus dans l'un des deux groupes de traitement par antimoniate de méglumine IM : a) 20 jours de 20 mg/kg/jour d'antimoniate de méglumine, b) 30 jours de 5 mg/kg/jour d'antimoniate de méglumine. Il n'y aura pas de croisement entre les groupes pour les besoins de cette étude. Les données des patients nécessitant l'arrêt définitif d'un schéma seront évaluées dans le groupe randomisé, c'est-à-dire en intention de traiter modifiée. L'analyse sera effectuée en intention de traiter modifiée et selon le protocole.

4.3. Plan d'échantillonnage. 4.3.1 Taille de l'échantillon. La comparaison de l'efficacité entre les quatre schémas devrait révéler des résultats similaires pour les résultats suivants : a) fréquence d'une bonne réponse initiale ; b) temps (jours) jusqu'à l'épithélialisation de toutes les lésions ; c) temps (jours) pour obtenir la guérison complète de toutes les lésions ; d) fréquence des réponses tardives (deux ans de suivi selon le calendrier) ; e) fréquence de réactivation après traitement (jusqu'à 2 ans de suivi). Avec un niveau de signification de 5 % et une puissance de 80 % pour calculer les tailles d'échantillon pour comparer les groupes ; initialement, un total de 60 patients sera requis pour l'analyse de non-infériorité avec une marge de 15 %. Pour l'analyse d'équivalence, un total de 264 patients sera requis.

4.4 Stratégie d'attribution (randomisation). Les personnes éligibles (voir les critères d'éligibilité) et qui acceptent de participer (en signant un consentement éclairé) seront affectées au hasard à l'un des deux groupes de traitement, selon l'ordre d'arrivée jusqu'à l'achèvement des groupes totaux.

4.5. Critères d'éligibilité (voir rubrique : Critères d'éligibilité). 4.6. Résultats. 4.6.1 Résultats d'efficacité : définition. a) Réponse thérapeutique initiale - présence ou non d'épithélialisation complète de toutes les lésions jusqu'au jour 110. b) Réponse thérapeutique tardive - présence ou non des éléments suivants dans l'évolution vers la cicatrisation : - disparition des croûtes jusqu'au jour 140 ; -disparition de la desquamation jusqu'au jour 230 ; - disparition de l'infiltration jusqu'au jour 320 ; -disparition de l'érythème jusqu'au jour 410 ; - pas d'apparition de lésions muqueuses jusqu'au jour 770 ; - récidive de tout stade antérieur à celui atteint et maintenu en deux observations espacées d'au moins deux semaines. 4.6.2 Résultats d'innocuité (événements indésirables) : définition, intensité et relation avec le médicament à l'étude. Un événement indésirable (EI) est tout effet, indésirable ou inattendu, mis en évidence par l'investigateur ou rapporté par les patients, commençant pendant l'utilisation du médicament ou jusqu'à 30 jours après son arrêt. L'investigation de l'EI doit être faite à la fois pour le rappel spontané et l'interrogation par le médecin selon un formulaire standardisé aux jours 10, 20, 30, 50, 60 et 80. La classification de la sévérité des événements indésirables (cliniques, de laboratoire et électrocardiographiques) se fera selon "AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992". Le lien de causalité avec le médicament à l'étude (= EI) sera évalué par l'investigateur et classé comme suit : a) Défini (hautement probable) ; b) Probable ; c) Possibilité ; d) à distance (probablement pas); e) Certainement pas.

4.7. Gestion des effets indésirables. L'EI sera noté sous la forme appropriée et contiendra : une description de l'effet indésirable, son intensité, sa relation avec le médicament recherché, sa date de début, sa date de fin, sa durée et la conduite adoptée.

4.8. Masquage. Nous avons choisi d'effectuer les mesures des résultats d'intérêt (efficacité) et des événements indésirables (cliniques) par un médecin qui ne connaît pas le régime utilisé par le patient. Il vise à minimiser les biais de mesure des différents résultats selon le schéma thérapeutique auquel appartient chaque patient. Les résultats des tests de laboratoire sont fournis par le laboratoire de pathologie clinique sans information sur le groupe de traitement. Le gestionnaire de base de données préserve le secret de ces informations en codant les groupes à analyser pour le(s) épidémiologiste(s).

4.9. Critères d'arrêt définitif du traitement à l'étude : a) Interruption motivée par un EI clinique, de laboratoire ou ECG de grade 4 ; b) Interruption de plus de 10 jours attribuée à un événement indésirable clinique, de laboratoire ou d'électrocardiogramme de grade <3 ; c) Arrêt spontané de l'utilisation des médicaments prescrits au-delà de cinq prises consécutives, en raison d'une faute d'administration (non-observance).

4.10. Critères d'abandon de l'étude : a) interruption définitive du traitement ; b) Grossesse ; c) introduction de médicaments immunosuppresseurs ou potentiellement toxiques ; d) maladie intercurrente, non liée au médicament à l'étude, mais avec des manifestations équivalentes ou supérieures à un EI de grade clinique 3 ; e) mauvaise réponse thérapeutique initiale ou tardive ; f) retrait du patient pour poursuivre l'étude.

4.11. Procédures de rupture de confidentialité. Les codes de randomisation utilisés pour l'attribution de la numérotation et l'attribution des patients peuvent être révélés en cas de nécessité de l'étude.

4.12. Suivi de l'étude. Les paramètres (résultats) d'efficacité et de sécurité seront contrôlés selon le calendrier de mise en œuvre. Le chercheur principal et les coordonnateurs superviseront le travail sur le terrain, en contrôlant les écarts de qualité et le présent protocole. Éléments importants à surveiller : adhésion au protocole (les pertes de suivi seront minimisées grâce à une recherche active), enregistrements appropriés des résultats et des événements indésirables ; adéquation des produits stockés ; qualité des procédures pour les tests de laboratoire; minimisation des données manquantes ; transmission périodique des données pour la saisie des données. Les rapports écrits de terrain seront conservés pour examen par les comités. Déclaration des événements indésirables graves au CEP/IPEC et décision d'interrompre le test. Comité externe : il sera constitué un comité de suivi externe de l'essai, composé de trois membres, experts dans le traitement du LC et l'exécution des essais cliniques. Le comité effectuera des audits de la documentation et des activités pertinentes pour l'essai clinique, en contrôlant les éventuelles ruptures de protocole.

4.13 Contrôle du stockage des médicaments. Les ampoules nécessaires au traitement complet de l'ensemble de l'échantillon seront stockées à la Pharmacie de l'IPEC. Un professionnel de l'équipe formé inclura les patients, lors de la consultation du jour 1, en suivant la liste de randomisation.

4.14. Plan d'analyse des données. L'analyse des données sera effectuée selon le principe de l'intention de traiter. Les données des patients qui nécessitent un arrêt définitif d'un régime seront analysées selon le groupe pour ce qui leur avait été attribué initialement, sans être réaffectées à un autre groupe pour la reprise du traitement (pas de croisement entre les groupes dans le but de cette étude). Nous décrirons les fréquences simples des variables catégorielles et les mesures de tendance centrale et de dispersion des variables quantitatives continues pour chaque schéma d'antimoine. La proportion de résultat dichotomique de présence ou d'absence de cicatrices dans chaque groupe sera comparée à la norme (chi carré) et par l'analyse de la survie au temps en jours jusqu'à la guérison (statistique du log-rank). Les fréquences de guérison sont comparées par le type de test de ratio chi-carré, le temps médian de guérison par le test de comparaison des moyennes (type t de Student) trois ou plus (ANOVA) et l'analyse de survie pour les résultats qui impliquent un temps en jours, si nécessaire sera utilisé tests non paramétriques. Pour évaluer l'efficacité et la sécurité sont également estimés le risque relatif (RR) et la réduction du risque absolu (ARR) et la réduction du risque relatif (RRR). Pour la comparaison par paires des proportions de cicatrisation aux jours 20, 30 et 50, le test de Mann-Whitney sera utilisé. 5. Considérations éthiques. 6.1 Risques et avantages. Le principal bénéfice potentiel de ce test est la possibilité de subventionner l'utilisation de doses plus faibles d'antimoine, potentiellement moins toxiques et moins coûteuses. Les risques consistent en des événements indésirables généraux, qui seront soigneusement examinés et traités conformément au calendrier ci-joint. Ce projet a été soumis au Comité d'Ethique de la Recherche (CEP/IPEC) et au CONEP. Tous les patients signent un consentement éclairé. Ce projet suit les recommandations contenues dans la résolution 196/96 du Conseil National de la Santé.

5.2. Consentement éclairé. En langage simple et expliquant les objectifs, les risques, les avantages et identifiant les responsables de la recherche.

6. Résultats attendus. Nous espérons que le traitement à faible dose n'est pas inférieur au traitement antimonial à forte dose et que les différents schémas sont équivalents en efficacité, et avec des toxicités diverses.

7. Soutien financier. Ce projet est soutenu en partie par des fonds approuvés par MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.