Confronto tra dosaggio antimoniale standard e alternativo in pazienti con leishmaniosi cutanea americana

1. Introduzione. Gli antimoniali pentavalenti sono farmaci di prima linea per il trattamento della leishmaniosi. L'OMS e il Ministero della Salute brasiliano raccomandano di trattare i pazienti con leishmaniosi cutanea (CL) con dosi di 20 mg/kg/die, IM o IV, per tre o quattro settimane. Nel Centro di Riferimento sulla Leishmaniosi - IPEC - FIOCRUZ, la dose di 5mg/kg/die IM è risultata efficace e ben tollerata nel trattamento della CL. CL è trattato per 30 giorni, con una minore incidenza di effetti avversi e minori tassi di abbandono del trattamento. In tutti i casi i pazienti devono essere monitorati con esame clinico, elettrocardiogramma (ECG), emocromo, test di funzionalità epatica, renale e pancreatica. Si possono osservare alcuni effetti indesiderati, sebbene non comportino necessariamente l'interruzione del trattamento. Le anomalie più frequenti dell'ECG sono il ritmo cardiaco e i disturbi della ripolarizzazione ventricolare: appiattimento o inversione dell'onda T e allargamento dello spazio QT regolato.
2. Sfondo: Idealmente, i regimi terapeutici antimoniato più appropriati dovrebbero essere stabiliti per ciascuna area, in base alla loro efficacia e tossicità, senza ignorare le difficoltà di somministrazione e il costo. Il trattamento della CL deve ottenere la guarigione delle lesioni cutanee e la prevenzione del coinvolgimento tardivo della mucosa. Il riconoscimento, la raccomandazione e l'accettazione di nuovi regimi dovrebbero essere preceduti dalla dimostrazione della loro superiorità rispetto ai trattamenti attualmente raccomandati. Miriamo a confrontare l'efficacia e la sicurezza tra gli schemi di trattamento con antimoniato di meglumina attualmente raccomandati in Brasile per il trattamento della CL e lo schema alternativo con basse dosi di antimonio.

3. Obiettivi. 3.1. Obiettivo generale. Confrontare l'efficacia e la sicurezza di 20 giorni di 20 mg/kg/giorno di antimoniato di meglumina con 30 giorni di 5 mg/kg/giorno di antimoniato di meglumina nel trattamento di pazienti con CL.

   3.2. Obiettivi specifici. 3.2.1. Valutare la non inferiorità del gruppo a basso dosaggio rispetto alla terapia antimoniale ad alto dosaggio per CL.

   3.2.2. Confrontare l'efficacia immediatamente e fino a due anni dopo il trattamento, dei diversi gruppi di terapia antimoniale per CL.

   3.2.3. Per confrontare la frequenza e la gravità degli eventi avversi clinici, di laboratorio ed ECG tra diversi gruppi di trattamento antimoniale.

   3.2.4. Per confrontare la frequenza e la gravità degli eventi avversi tra anziani e giovani tra i gruppi.

   3.2.5. Confrontare le frequenze di epitelizzazione ottenute nei giorni 20, 30 e 50 di trattamento in ciascun paziente.

   3.2.6. Confrontare il tempo in giorni fino all'epitelizzazione delle lesioni in base alla posizione sopra e sotto le ginocchia, controllando la concomitante insufficienza vascolare.

4. Materie e metodi.

4. 1. Disegno dello studio: studio clinico controllato con trattamento standard, randomizzato, in singolo cieco, fase III.

4.2. Descrizione degli interventi: L'antimoniato di meglumina (Aventis, São Paulo, Brasile) è immagazzinato e somministrato nelle condizioni effettive impiegate dai servizi sanitari in Brasile. Ogni paziente sarà incluso in uno dei due gruppi di trattamento con meglumina antimoniato IM: a) 20 giorni di 20 mg/kg/die di meglumina antimoniato, b) 30 giorni di 5 mg/kg/die di meglumina antimoniato. Non ci sarà alcun incrocio tra i gruppi ai fini di questo studio. I dati di quei pazienti che richiedono l'interruzione permanente di uno schema saranno valutati nel gruppo che è stato randomizzato, cioè per intenzione modificata al trattamento. L'analisi sarà eseguita per intenzione modificata di trattare e per protocollo.

4.3. Piano di campionamento. 4.3.1 Dimensione del campione. Il confronto dell'efficacia tra i quattro schemi dovrebbe rivelare risultati simili per i seguenti risultati: a) frequenza di una buona risposta iniziale; b) tempo (giorni) fino all'epitelizzazione di tutte le lesioni; c) tempo (giorni) per raggiungere la completa guarigione di tutte le lesioni; d) frequenza della risposta tardiva (due anni di follow-up secondo il programma); e) frequenza di riattivazione dopo il trattamento (fino a 2 anni di follow-up). Con un livello di significatività del 5% e una potenza dell'80% per calcolare le dimensioni del campione per confrontare i gruppi; inizialmente, sarà richiesto un totale di 60 pazienti per l'analisi di non inferiorità con un margine del 15%. Per l'analisi di equivalenza, sarà richiesto un totale di 264 pazienti.

4.4 Strategia di allocazione (randomizzazione). Gli individui idonei (vedi criteri di ammissibilità) e che accettano di partecipare (firmando un consenso informato) saranno assegnati in modo casuale a uno dei due gruppi di trattamento, secondo l'ordine di arrivo fino al completamento dei gruppi totali.

4.5. Criteri di ammissibilità (vedi punto: Criteri di ammissibilità). 4.6. Risultati. 4.6.1 Risultati di efficacia: definizione. a) Risposta terapeutica iniziale - presenza o meno di completa epitelizzazione di tutte le lesioni fino al giorno 110. b) Risposta terapeutica tardiva - presenza o meno dei seguenti elementi nella progressione verso la guarigione: - scomparsa delle croste fino al giorno 140; -scomparsa della desquamazione fino al giorno 230; - scomparsa dell'infiltrazione fino al giorno 320; -scomparsa dell'eritema fino al giorno 410; - nessuna comparsa di danni alla mucosa fino al giorno 770; - ricorrenza di qualsiasi stadio precedente a quello raggiunto e mantenuto in due osservazioni con un intervallo di almeno due settimane. 4.6.2 Risultati di sicurezza (eventi avversi): definizione, intensità e relazione con il farmaco in studio. Un evento avverso (AE) è qualsiasi effetto, avverso o inaspettato, evidenziato dallo sperimentatore o riportato dai pazienti, che inizia durante l'uso del farmaco o fino a 30 giorni dopo l'interruzione. L'accertamento dell'EA sarà effettuato sia per richiamo spontaneo che per domanda da parte del medico secondo un modulo standardizzato nei giorni 10, 20, 30, 50, 60 e 80. La classificazione della gravità degli eventi avversi (clinici, di laboratorio ed elettrocardiografici) avverrà secondo "AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992". La relazione causale con il farmaco in studio (= AE) sarà valutata dallo sperimentatore e classificata come segue: a) Definita (altamente probabile); b) probabile; c) Possibile; d) Remoto (probabilmente no); e) Assolutamente no.

4.7. Gestione degli effetti avversi. L'EA sarà annotato in apposito modulo e dovrà contenere: una descrizione dell'effetto avverso, la sua intensità, la relazione con il farmaco indagato, la data di inizio, la data di completamento, la durata e la condotta adottata.

4.8. Mascheramento. Abbiamo scelto di eseguire le misurazioni degli esiti di interesse (efficacia) e degli eventi avversi (clinici) da un medico che non è a conoscenza di quale sia il regime utilizzato dal paziente. Ha lo scopo di ridurre al minimo gli errori di misurazione dei diversi risultati in base al regime di trattamento a cui appartiene ciascun paziente. I risultati dei test di laboratorio sono forniti dal laboratorio di patologia clinica senza informazioni sul gruppo di trattamento. Il gestore del database preserva la segretezza di queste informazioni codificando i gruppi per l'analisi per gli epidemiologi.

4.9. Criteri per l'interruzione definitiva del trattamento in studio: a) Interruzione causata da AE di grado 4 clinico, di laboratorio o ECG; b) interruzione superiore a 10 giorni attribuita a eventi avversi clinici, di laboratorio o ECG di Grado <3; c) Cessazione spontanea dell'uso del farmaco prescritto oltre le cinque dosi consecutive, per colpa della somministrazione (inosservanza).

4.10. Criteri per l'interruzione dello studio: a) interruzione definitiva del trattamento; b) Gravidanza; c) introduzione di farmaci immunosoppressori o potenzialmente tossici; d) malattia intercorrente, non correlata al farmaco in studio, ma con manifestazioni equivalenti o superiori all'AE di grado clinico 3; e) scarsa risposta terapeutica iniziale o tardiva; f) ritiro del paziente per continuare lo studio.

4.11. Le procedure per la riservatezza si rompono. I codici di randomizzazione utilizzati per l'assegnazione della numerazione e l'assegnazione dei pazienti possono essere rivelati in casi di necessità dello studio.

4.12. Monitoraggio dello studio. I parametri (outcome) di efficacia e sicurezza saranno monitorati secondo il calendario di attuazione. Il ricercatore principale ei coordinatori supervisioneranno il lavoro sul campo, controllando la deviazione della qualità e il presente protocollo. Elementi importanti da monitorare: adesione al protocollo (le perdite di follow-up saranno ridotte al minimo attraverso la ricerca attiva), registrazioni appropriate degli esiti e degli eventi avversi; adeguatezza dei prodotti stoccati; qualità delle procedure per i test di laboratorio; minimizzazione dei dati mancanti; invio periodico dei dati per il data entry. I rapporti scritti sul campo saranno conservati per essere esaminati dai comitati. Segnalazione di eventi avversi gravi al CEP/IPEC e decisione di interrompere il test. Comitato esterno: deve essere costituito un comitato di sorveglianza esterna della sperimentazione, composto da tre membri, esperti nella cura del CL e nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche. Il comitato effettuerà audit della documentazione e delle attività rilevanti per la sperimentazione clinica, controllando eventuali interruzioni del protocollo.

4.13 Controllo della conservazione dei farmaci. Le fiale necessarie per il trattamento completo dell'intero campione saranno conservate nella Farmacia dell'IPEC. Un professionista del team qualificato includerà i pazienti, nella consultazione del primo giorno, seguendo l'elenco di randomizzazione.

4.14. Piano di analisi dei dati. L'analisi dei dati sarà effettuata seguendo il principio dell'intenzione di trattare. I dati di quei pazienti che richiedono l'interruzione definitiva di uno schema saranno analizzati in base al gruppo per quanto erano stati inizialmente assegnati, non essendo riassegnati a un altro gruppo alla ripresa del trattamento (nessun incrocio tra i gruppi ai fini di questo studio). Descriveremo le frequenze semplici delle variabili categoriali e le misure di tendenza centrale e dispersione delle variabili quantitative continue per ogni schema di antimonio. La proporzione dell'esito dicotomico di presenza o assenza di cicatrici in ciascun gruppo sarà confrontata con lo standard (chi-quadrato) e attraverso l'analisi della sopravvivenza il tempo in giorni fino al raggiungimento della guarigione (statistica log-rank). Le frequenze di guarigione vengono confrontate in base al tipo di test del rapporto chi-quadrato, il tempo mediano alla guarigione attraverso il test di confronto delle medie (tipo t di Student) tre o più (ANOVA) e l'analisi di sopravvivenza per i risultati che coinvolgono il tempo in giorni, se necessario verrà utilizzato test non parametrici. Per valutare l'efficacia e la sicurezza vengono anche stimati il ​​rischio relativo (RR) e la riduzione del rischio assoluto (ARR) e la riduzione del rischio relativo (RRR). Per il confronto accoppiato delle proporzioni di guarigione nei giorni 20, 30 e 50 sarà impiegato il test di Mann-Whitney 5. Considerazioni etiche. 6.1 Rischi e benefici. Il principale vantaggio potenziale di questo test è la possibilità di sovvenzionare l'uso di dosi inferiori di antimonio, potenzialmente meno tossiche e meno costose. I rischi consistono in eventi avversi generali, che saranno accuratamente vagliati e trattati secondo il programma allegato. Questo progetto è stato presentato al Comitato etico della ricerca (CEP/IPEC) e al CONEP. Tutti i pazienti firmano un consenso informato. Questo progetto segue le indicazioni contenute nella delibera 196/96 del Consiglio Nazionale di Sanità.

5.2. Consenso informato. Con un linguaggio semplice e spiegando gli obiettivi, i rischi, i benefici e individuando i responsabili della ricerca.

6. Risultati attesi. Ci auguriamo che il trattamento antimoniale a basso dosaggio non sia inferiore al trattamento antimoniale ad alto dosaggio e che i diversi schemi siano equivalenti in efficacia e con tossicità diverse.

7. Sostegno finanziario. Questo progetto è sostenuto in parte con fondi approvati da MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.