Sammenligning av standard og alternativ antimonialdosering hos pasienter med amerikansk kutan leishmaniasis

1. Introduksjon. Pentavalente antimonialer er førstelinjemedisiner for behandling av leishmaniasis. WHO og det brasilianske helsedepartementet anbefaler å behandle pasienter med kutan leishmaniasis (CL) med doser på 20 mg/kg/dag, IM eller IV, i tre til fire uker. I Reference Centre on Leishmaniasis - IPEC - FIOCRUZ har dosen på 5mg/kg/dag IM vært effektiv og godt tolerert i behandlingen av CL. CL behandles i 30 dager, med lavere forekomst av bivirkninger og lavere behandlingsfrafall. I alle tilfeller bør pasienter overvåkes med klinisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG), blodtelling, lever-, nyre- og bukspyttkjertelfunksjonstester. Noen bivirkninger kan observeres, selv om de ikke nødvendigvis fører til seponering av behandlingen. De hyppigste EKG-avvikene er hjerterytme og forstyrrelser av ventrikulær repolarisering: utflating eller inversjon av T-bølge og justert QT-romutvidelse.
2. Bakgrunn: Ideelt sett bør de mest hensiktsmessige antimonitbehandlingsregimene etableres for hvert område, basert på deres effekt og toksisitet, uten å ignorere administrasjonsvanskene og kostnadene. Behandlingen av CL må oppnå heling av hudlesjoner og forebygging av sen slimhinnepåvirkning. Anerkjennelse, anbefaling og aksept av nye kurer bør innledes med demonstrasjon av deres overlegenhet i forhold til gjeldende anbefalte behandlinger. Vi tar sikte på å sammenligne effektiviteten og sikkerheten blant behandlingsopplegg med megluminantimoniat som for tiden anbefales i Brasil for behandling av CL og det alternative opplegget med lav dose antimon.

3. Mål. 3.1. Generelt mål. For å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til 20 dager med 20 mg/kg/dag megluminantimoniat med 30 dager med 5 mg/kg/dag megluminantimoniat ved behandling av pasienter med CL.

   3.2. Spesifikke mål. 3.2.1. For å evaluere ikke-inferioritet av lavdosegruppe sammenlignet med høydose antimonial terapi for CL.

   3.2.2. For å sammenligne effektiviteten umiddelbart og opptil to år etter behandling, av de forskjellige gruppene av antimonial terapi for CL.

   3.2.3. For å sammenligne frekvensen og alvorlighetsgraden av kliniske, laboratorie- og EKG-bivirkninger mellom forskjellige antimoniske behandlingsgrupper.

   3.2.4. Å sammenligne frekvensen og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser mellom eldre og unge mellom gruppene.

   3.2.5. For å sammenligne frekvensene av epitelisering oppnådd på dag 20, 30 og 50 av behandlingen hos hver pasient.

   3.2.6. For å sammenligne tiden i dager frem til epiteliseringen av lesjonene i henhold til plassering over og under knærne, kontrollere for samtidig vaskulær insuffisiens.

4. Emner og metoder.

4. 1. Studiedesign: Kontrollert klinisk studie med standardbehandling, randomisert, enkeltblind, fase III.

4.2. Beskrivelse av intervensjoner: Meglumine-antimoniat (Aventis, São Paulo, Brasil) lagres og betjenes under faktiske forhold ansatt av helsetjenestene i Brasil. Hver pasient vil bli inkludert i en av to behandlingsgrupper med megluminantimoniat IM: a) 20 dager med 20 mg/kg/dag megluminantimoniat, b) 30 dager med 5 mg/kg/dag megluminantimoniat. Det vil ikke være noen kryssing mellom gruppene for formålet med denne studien. Dataene fra de pasientene som krever permanent seponering av en ordning vil bli vurdert i gruppen som ble randomisert, dvs. ved modifisert intensjon om å behandle. Analyse vil bli utført etter modifisert intensjon til behandling og i henhold til protokoll.

4.3. Prøvetakingsplan. 4.3.1 Prøvestørrelse. Sammenligningen av effektiviteten mellom de fire ordningene bør avsløre lignende resultater for følgende utfall: a) hyppighet av god initial respons; b) tid (dager) frem til epitelisering av alle lesjoner; c) tid (dager) for å oppnå fullstendig helbredelse av alle lesjoner; d) hyppighet av sen respons (to års oppfølging i henhold til tidsplan); e) hyppighet av reaktivering etter behandling (opptil 2 års oppfølging). Med et signifikansnivå på 5 % og 80 % makt til å beregne utvalgsstørrelsene for å sammenligne gruppene; i utgangspunktet vil totalt 60 pasienter være nødvendig for ikke-mindreverdighetsanalyse med en margin på 15 %. For ekvivalensanalyse vil det være nødvendig med totalt 264 pasienter.

4.4 Tildelingsstrategi (randomisering). Individer som er kvalifisert (se kvalifikasjonskriterier) og som godtar å delta (ved å signere et informert samtykke) vil bli tilfeldig tildelt en av to behandlingsgrupper, i henhold til rekkefølgen av ankomst frem til fullføringen av den totale gruppen.

4.5. Kvalifikasjonskriterier (se punkt: Kvalifikasjonskriterier). 4.6. Utfall. 4.6.1 Effektivitetsresultater: Definisjon. a) Innledende terapeutisk respons - tilstedeværelse eller ingen av fullstendig epitelialisering av alle lesjoner frem til dag 110. b) Sen terapeutisk respons - tilstedeværelse eller ingen av følgende elementer i progresjonen til helbredelse: - forsvinning av skorper til dag 140; - forsvinning av avskalling til dag 230; - forsvinning av infiltrasjon til dag 320; -forsvinning av erytem til dag 410; - ingen slimhinneskade før dag 770; - gjentakelse av et hvilket som helst stadium før det oppnådd og opprettholdt i to observasjoner med et intervall på minst to uker. 4.6.2 Sikkerhetsutfall (uønskede hendelser): definisjon, intensitet og forhold til studiemedikament. En uønsket hendelse (AE) er enhver effekt, uønsket eller uventet, dokumentert av etterforskeren eller rapportert av pasienter, som begynner under medikamentbruken eller til 30 dager etter at den er stoppet. Utredningen av AE skal gjøres både for spontan tilbakekalling og spørsmål fra legen i henhold til et standardisert skjema på dag 10, 20, 30, 50, 60 og 80. Klassifiseringen av alvorlighetsgraden av uønskede hendelser (kliniske, laboratoriemessige og elektrokardiografiske) vil finne sted i henhold til "AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992". Årsakssammenhengen til studiemedikamentet (= AE) vil bli evaluert av etterforskeren og klassifisert som følger: a) Bestemt (svært sannsynlig); b) Sannsynlig; c) Mulig; d) Eksternt (sannsynligvis ikke); e) Definitivt ikke.

4.7. Håndtering av uønskede effekter. AE vil bli notert i passende form og skal inneholde: en beskrivelse av den uønskede effekten, dens intensitet, forholdet til det undersøkte stoffet, startdato, ferdigstillelsesdato, varighet og oppførsel tatt.

4.8. Maskering. Vi valgte å utføre målinger av utfall av interesse (effektivitet) og uønskede hendelser (kliniske) av en lege som ikke er klar over hva som er regimet som brukes av pasienten. Det er ment å minimere måleskjevheter for de forskjellige resultatene i henhold til behandlingsregimet som hver pasient tilhører. Resultatene av laboratorietester leveres av klinisk patologisk laboratorium uten informasjon om behandlingsgruppen. Lederen av databasen bevarer hemmeligholdet til denne informasjonen ved å kode gruppene for analyse for epidemiologen(e).

4.9. Kriterier for definitivt seponering av studiebehandling: a) Avbrudd drevet av klinisk, laboratorie- eller EKG AE Grade 4; b) Avbrudd som overstiger 10 dager tilskrives klinisk, laboratorie- eller EKG-bivirkning Grad <3; c) Spontant opphør av bruk av foreskrevet medisin utover fem påfølgende doser, på grunn av feil ved administreringen (mislighold).

4.10. Kriterier for tilbaketrekking av studien: a) definitivt avbrudd av behandlingen; b) Graviditet; c) introduksjon av immunsuppressive legemidler eller potensielt toksiske; d) interkurrent sykdom, ikke relatert til studiemedisin, men med demonstrasjoner tilsvarende eller bedre enn klinisk grad 3 AE; e) dårlig initial eller sen terapeutisk respons; f) tilbaketrekking av pasient for å fortsette studien.

4.11. Prosedyrer for konfidensialitetsbrudd. Randomiseringskodene som brukes for tildeling av nummerering og tildeling av pasienter kan avsløres i tilfeller av nødvendighet av studien.

4.12. Overvåking av studien. Parametrene (resultatene) for effektivitet og sikkerhet vil bli overvåket i henhold til tidsplanen for implementering. Hovedetterforsker og koordinatorer vil overvåke feltarbeidet, kontrollere for kvalitetsavvik og denne protokollen. Viktige elementer som skal overvåkes: tilslutning til protokollen (oppfølgingstap vil bli minimert gjennom aktivt søk), passende registreringer av utfall og uønskede hendelser; tilstrekkeligheten av lagrede produkter; kvaliteten på prosedyrene for laboratorietester; minimering av manglende data; periodisk overføring av data for dataregistrering. Skriftlige rapporter fra felt vil bli oppbevart for behandling i komiteene. Rapport om alvorlige uønskede hendelser til CEP/IPEC og beslutning om å avbryte testen. Ekstern komité: Det skal nedsettes en komité for ekstern overvåking av forsøket, bestående av tre medlemmer, eksperter i behandling av CL og gjennomføring av kliniske studier. Komiteen skal gjennomføre revisjoner av dokumentasjon og aktiviteter som er relevante for den kliniske utprøvingen, og kontrollere for mulige protokollbrudd.

4.13 Kontroll med oppbevaring av legemidler. Ampullene som kreves for fullstendig behandling av hele prøven vil bli lagret i apoteket til IPEC. En utdannet teampersonell vil inkludere pasientene, i dag 1-konsultasjonen, etter randomiseringslisten.

4.14. Dataanalyseplan. Dataanalyse vil bli utført etter prinsippet om intensjon om å behandle. Dataene fra de pasientene som trenger permanent seponering av en ordning vil bli analysert i henhold til gruppen for det de hadde blitt tildelt i utgangspunktet, og ikke re-fordelt til en annen gruppe for å gjenoppta behandlingen (ingen kryssing mellom gruppene for formålet av denne studien). Vi vil beskrive de enkle frekvensene til kategoriske variabler og mål for sentral tendens og spredning av kontinuerlige kvantitative variabler for hvert antimonskjema. Andelen dikotomt utfall av tilstedeværelse eller fravær av arrdannelse i hver gruppe vil bli sammenlignet med standarden (chi-kvadrat) og gjennom analyse av overlevelse tiden i dager til heling (log-rank statistikk). Tilhelingsfrekvensene sammenlignes med forholdstesttype kjikvadrat, median tid til helbredelse gjennom sammenligningstest av gjennomsnitt (Students t-type) tre eller mer (ANOVA) og overlevelsesanalyse for utfall som involverer tid i dager, om nødvendig vil bli brukt ikke-parametriske tester. For å evaluere effektiviteten og sikkerheten estimeres også den relative risikoen (RR) og den absolutte risikoreduksjonen (ARR) og den relative risikoreduksjonen (RRR). For sammenlikning av proporsjoner av helbredelse på dag 20, 30 og 50 vil Mann-Whitney-testen 5 brukes. Etiske betraktninger. 6.1 Risikoer og fordeler. Den største potensielle fordelen med denne testen er muligheten for å subsidiere bruken av lavere doser antimon, potensielt mindre giftig og mindre kostbart. Risikoen består av generelle uønskede hendelser, som vil bli grundig gransket og behandlet i henhold til vedlagte tidsplan. Dette prosjektet ble sendt til Forskningsetisk komité (CEP/IPEC) og CONEP. Alle pasienter signerer et informert samtykke. Dette prosjektet følger anbefalingene i resolusjon 196/96 fra det nasjonale helserådet.

5.2. Informert samtykke. I klartekst og forklare målene, risikoene, fordelene og identifisere de ansvarlige for forskning.

6. Forventede resultater. Vi håper at lav dose ikke er dårligere enn høydose antimonial behandling og at de forskjellige ordningene er like i effektivitet og med forskjellige toksisiteter.

7. Økonomisk støtte. Dette prosjektet er delvis støttet med midler godkjent av MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.