American Cutaneous Leishmaniasis 환자의 표준 및 대체 안티몬 용량 비교

1. 소개. 펜타가 안티모니알은 레슈마니아증 치료를 위한 1차 약물입니다. WHO와 브라질 보건부는 피부 리슈만편모충증(CL) 환자를 3~4주 동안 20mg/kg/일, IM 또는 IV 용량으로 치료할 것을 권장합니다. Leishmaniasis에 대한 참조 센터 - IPEC - FIOCRUZ에서 5mg/kg/day IM 용량이 CL 치료에 효과적이고 내약성이 우수했습니다. CL은 30일 동안 치료하며 부작용 발생률이 낮고 치료 중도 탈락률도 낮습니다. 모든 경우에 임상 검사, 심전도(EKG), 혈구 수, 간, 신장 및 췌장 기능 검사를 통해 환자를 모니터링해야 합니다. 일부 부작용이 관찰될 수 있지만 반드시 치료 중단으로 이어지지는 않습니다. EKG에서 가장 빈번한 이상은 심장 박동 및 심실 재분극 장애입니다.
2. 배경: 이상적으로는 투여의 어려움과 비용을 무시하지 않고 그 효능과 독성을 바탕으로 부위별로 가장 적합한 항진균제 치료요법을 수립해야 한다. CL의 치료는 피부 병변의 치유와 후기 점막 침범의 예방을 달성해야 합니다. 새로운 요법에 대한 인식, 권장 및 수용은 현재 권장되는 치료법에 대한 우월성을 입증해야 합니다. 우리는 CL의 치료를 위해 현재 브라질에서 권장되는 메글루민 안티모니에이트와 저용량 안티몬을 사용한 대체 계획과 치료 계획 간의 효과와 안전성을 비교하는 것을 목표로 합니다.

3. 목표. 3.1. 일반 목표. CL 환자의 치료에서 20일 20 mg/kg/일 메글루민 안티모니에이트와 30일 5 mg/kg/일 메글루민 안티모니에이트의 효과 및 안전성을 비교합니다.

   3.2. 특정 목표. 3.2.1. CL에 대한 고용량 안티몬 요법과 비교하여 저용량 그룹의 비열등성을 평가하기 위함.

   3.2.2. CL에 대한 다양한 안티몬 요법 그룹의 치료 직후 및 치료 후 최대 2년까지의 효과를 비교하기 위해.

   3.2.3. 서로 다른 안티몬 치료 그룹 간의 임상, 검사실 및 EKG 이상 반응의 빈도와 중증도를 비교합니다.

   3.2.4. 그룹 간 노인과 청소년 간의 이상 반응의 빈도와 중증도를 비교합니다.

   3.2.5. 각 환자에서 치료 20일, 30일 및 50일에 달성된 상피화 빈도를 비교합니다.

   3.2.6. 수반되는 혈관 부전을 통제하면서 무릎 위 및 아래 위치에 따라 병변의 상피화까지의 시간(일)을 비교합니다.

4. 주제 및 방법.

4. 1. 연구 설계: 표준 치료, 무작위 배정, 단일 맹검, 3상 대조 임상 시험.

4.2. 개입에 대한 설명: 메글루민 안티모니에이트(Aventis, 브라질 상파울루)는 브라질의 보건 서비스에서 사용하는 실제 조건에서 보관 및 공급됩니다. 각 환자는 메글루민 안티모니에이트 IM을 사용한 2개의 치료 그룹 중 하나에 포함될 것이다: a) 20일 20 mg/kg/일 메글루민 안티모니에이트, b) 30일 5 mg/kg/일 메글루민 안티모니에이트. 이 연구의 목적을 위해 그룹 간에 교차는 없습니다. 계획의 영구 중단이 필요한 환자의 데이터는 무작위화된 그룹, 즉 수정된 치료 의도에 의해 평가될 것입니다. 분석은 수정된 치료 의도 및 프로토콜에 따라 수행됩니다.

4.3. 샘플링 계획. 4.3.1 샘플 크기. 네 가지 계획 간의 효율성 비교는 다음 결과에 대해 유사한 결과를 나타내야 합니다. a) 우수한 초기 응답 빈도; b) 모든 병변의 상피화까지의 시간(일); c) 모든 병변의 완전한 치유를 달성하기 위한 시간(일); d) 늦은 응답의 빈도(일정에 따른 후속 조치 2년) e) 치료 후 재활성화 빈도(추후 최대 2년). 그룹을 비교하기 위한 표본 크기를 계산하기 위한 5% 및 80% 검정력의 유의 수준으로; 처음에는 15%의 마진으로 비열등성 분석을 위해 총 60명의 환자가 필요합니다. 동등성 분석을 위해서는 총 264명의 환자가 필요합니다.

4.4 할당 전략(무작위화). 자격이 있고(자격 기준 참조) 참여에 동의하는(정보에 입각한 동의서에 서명) 개인은 전체 그룹이 완료될 때까지 도착 순서에 따라 두 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정됩니다.

4.5. 적격성 기준(항목 참조: 적격성 기준). 4.6. 결과. 4.6.1 유효성 결과: 정의. a) 초기 치료 반응 - 110일까지 모든 병변의 완전한 상피화의 존재 또는 부재. b) 후기 치료 반응 - 치유 진행에서 다음 요소의 존재 또는 부재: - 140일까지 가피 소실; - 230일까지 박리가 사라짐; - 320일까지 침투가 사라짐; - 410일까지 홍반이 사라짐; - 770일까지 점막 손상이 나타나지 않음; - 최소 2주 간격으로 2회 관찰에서 달성 및 유지된 이전 단계의 재발. 4.6.2 안전성 결과(부작용): 연구 약물에 대한 정의, 강도 및 관계. 유해 사례(AE)는 약물 사용 중 시작되거나 중단 후 30일까지 조사자에 의해 입증되거나 환자에 의해 보고된 유해하거나 예상치 못한 모든 효과입니다. AE 조사는 10, 20, 30, 50, 60 및 80일에 표준화된 양식에 따라 자발적 회상 및 의사의 질문 모두에 대해 이루어져야 합니다. 유해 사례(임상, 검사실 및 심전도)의 심각도 분류는 "성인 유해 경험의 심각도 등급에 대한 AIDS 표, 1992"에 따라 이루어집니다. 연구 약물(= AE)에 대한 인과 관계는 조사자에 의해 평가되고 다음과 같이 분류될 것입니다: a) 확실한(높은 가능성); b) 가능하다; 다) 가능하다. d) 원격(아닐 수도 있음) e) 확실히 아닙니다.

4.7. 부작용 관리. AE는 적절한 형식으로 기록되며 부작용에 대한 설명, 강도, 조사 약물과의 관계, 시작일, 완료일, 기간 및 취한 행동을 포함해야 합니다.

4.8. 마스킹. 우리는 환자가 사용하는 요법이 무엇인지 알지 못하는 의사에 의해 관심 결과(효과) 및 부작용(임상) 측정을 수행하기로 선택했습니다. 각 환자가 속한 치료 요법에 따라 다른 결과의 측정 편향을 최소화하기 위한 것입니다. 검사실 검사 결과는 치료군에 대한 정보 없이 임상 병리 검사실에서 제공합니다. 데이터베이스 관리자는 역학자를 위한 분석을 위해 그룹을 코딩하여 이 정보의 비밀을 유지합니다.

4.9. 연구 치료의 최종 중단에 대한 기준: a) 임상, 실험실 또는 EKG AE 등급 4에 의해 유발된 중단; b) 임상, 실험실 또는 EKG 부작용 등급 <3으로 인해 10일을 초과하는 중단; c) 투여 잘못(비준수)으로 인해 5회 연속 복용을 초과하여 처방약 사용을 자발적으로 중단함.

4.10. 연구 철회 기준: a) 치료의 최종 중단; b) 임신; c) 면역억제제 또는 잠재적 독성의 도입; d) 연구 약물과 관련이 없지만 임상 등급 3 AE와 동등하거나 더 우수한 입증이 있는 병발성 질환; e) 불량한 초기 또는 후기 치료 반응; f) 연구를 계속하기 위해 환자 철회.

4.11. 기밀 유지 절차. 번호 부여 및 환자 할당에 사용된 무작위 코드는 연구의 필요성이 있는 경우 공개될 수 있습니다.

4.12. 연구 모니터링. 유효성 및 안전성의 매개변수(결과)는 구현 일정에 따라 모니터링됩니다. 수석 조사관과 코디네이터는 현장 작업을 감독하여 품질 편차 및 이 프로토콜을 제어합니다. 모니터링해야 할 중요 항목: 프로토콜 준수(적극적인 검색을 통해 후속 조치 손실 최소화), 결과 및 부작용에 대한 적절한 기록 저장된 제품의 적합성; 실험실 테스트 절차의 품질; 누락된 데이터 최소화; 데이터 입력을 위한 데이터의 주기적인 전송. 현장에 대한 서면 보고서는 위원회에서 검토할 수 있도록 보관됩니다. CEP/IPEC에 심각한 부작용 보고 및 시험 중단 결정. 외부 위원회: 시험의 외부 모니터링 위원회는 3명의 구성원, CL 치료 전문가 및 임상 시험 실행으로 구성되어야 합니다. 위원회는 가능한 프로토콜 위반을 통제하면서 임상 시험과 관련된 문서 및 활동에 대한 감사를 수행할 것입니다.

4.13 의약품 보관 관리. 전체 샘플의 완전한 처리에 필요한 앰플은 IPEC 약국에 보관됩니다. 훈련된 팀 전문가가 무작위 배정 목록에 따라 상담 1일차에 환자를 포함시킬 것입니다.

4.14. 데이터 분석 계획. 데이터 분석은 치료 의도 원칙에 따라 수행됩니다. 계획의 영구 중단이 필요한 환자의 데이터는 치료 재개를 위해 다른 그룹에 재할당되지 않고 처음에 할당된 그룹에 따라 분석됩니다(목적을 위해 그룹 간 교차 없음). 이 연구의). 각 안티몬 방식에 대한 범주형 변수의 단순 빈도와 중심 경향 측정 및 연속 정량적 변수의 분산을 설명합니다. 각 그룹에서 흉터의 존재 또는 부재의 이분법적 결과의 비율은 표준(카이-제곱)과 비교되고 생존 분석을 통해 치유에 도달할 때까지의 시간(일)(로그 순위 통계)입니다. 치유빈도는 비율검정형 카이제곱, 평균(Student's t형) 3이상(ANOVA)의 비교검정을 통한 치유까지의 중앙값 시간(Median Time to Healing), 필요시 일수를 포함하는 결과에 대한 생존분석으로 비교한다. 비모수 테스트. 효능 및 안전성을 평가하기 위해 상대 위험도(RR) 및 절대 위험 감소(ARR) 및 상대 위험 감소(RRR)도 추정된다. 20일, 30일 및 50일에 치유 비율의 쌍 비교를 위해 Mann-Whitney 테스트를 사용할 것입니다. 5. 윤리적 고려. 6.1 위험 및 이점. 이 테스트의 주요 잠재적 이점은 잠재적으로 독성이 적고 비용이 적게 드는 저용량의 안티몬 사용에 보조금을 지급할 수 있다는 것입니다. 위험성은 일반적인 이상반응으로 구성되어 첨부된 일정에 따라 철저히 조사되고 치료될 것입니다. 이 프로젝트는 연구윤리위원회(CEP/IPEC)와 CONEP에 제출되었습니다. 모든 환자는 정보에 입각한 동의서에 서명합니다. 이 프로젝트는 National Health Council의 결의안 196/96에 포함된 권장 사항을 따릅니다.

5.2. 동의. 평이한 언어로 목표, 위험, 이점을 설명하고 연구 책임자를 식별합니다.

6. 예상 결과. 우리는 저용량이 고용량 안티몬 치료보다 열등하지 않고 다른 계획이 효과면에서 동등하고 다양한 독성을 갖기를 바랍니다.

7. 재정적 지원. 이 프로젝트는 MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006에서 승인한 자금으로 부분적으로 지원됩니다.