Standardin ja vaihtoehtoisen antimoniannostuksen vertailu potilailla, joilla on amerikkalainen iholeishmaniaasi

1. Johdanto. Pentavalenttiset antimonilääkkeet ovat ensisijaisia ​​lääkkeitä leishmaniaasin hoitoon. WHO ja Brasilian terveysministeriö suosittelevat iholeishmanioosia (CL) sairastavien potilaiden hoitoa annoksilla 20 mg/kg/vrk, IM tai IV, 3–4 viikon ajan. Leishmaniaasin referenssikeskuksessa - IPEC - FIOCRUZ, annos 5 mg/kg/vrk IM on ollut tehokas ja hyvin siedetty CL:n hoidossa. CL:ää hoidetaan 30 päivän ajan, jolloin haittavaikutusten ilmaantuvuus on pienempi ja hoidon keskeyttämisprosentti on pienempi. Kaikissa tapauksissa potilaita tulee seurata kliinisen tutkimuksen, EKG:n, verenkuvan, maksan, munuaisten ja haiman toimintakokeiden avulla. Joitakin sivuvaikutuksia voidaan havaita, vaikka ne eivät välttämättä johda hoidon keskeyttämiseen. EKG:n yleisimpiä poikkeavuuksia ovat sydämen rytmi ja kammioiden repolarisaatiohäiriöt: T-aallon litistyminen tai inversio ja säädetyn QT-avaruuden laajeneminen.
2. Tausta: Ihannetapauksessa kullekin alueelle olisi määriteltävä sopivimmat antimoniaattihoito-ohjelmat niiden tehokkuuden ja toksisuuden perusteella ottamatta huomioon antovaikeuksia ja kustannuksia. CL:n hoidossa on saavutettava ihovaurioiden paraneminen ja limakalvojen myöhäisen osallistumisen estäminen. Ennen uusien hoito-ohjelmien tunnustamista, suosittamista ja hyväksymistä on osoitettava, että ne ovat parempia nykyisiin suositeltuihin hoitoihin verrattuna. Pyrimme vertaamaan Brasiliassa tällä hetkellä CL:n hoitoon suositeltujen meglumiiniantimoniaatin hoitomenetelmien tehokkuutta ja turvallisuutta ja vaihtoehtoista järjestelmää, jossa on pieni antimoniannos.

3. Tavoitteet. 3.1. Yleinen tavoite. Vertaamaan 20 päivän 20 mg/kg/vrk meglumiiniantimoniaatin tehokkuutta ja turvallisuutta 30 päivän annoksella 5 mg/kg/vrk meglumiiniantimoniaattia CL-potilaiden hoidossa.

   3.2. Erityistavoitteet. 3.2.1. Arvioida pienen annoksen ryhmän non-inferiority verrattuna suuriannoksiseen antimonialiseen CL-hoitoon.

   3.2.2. Vertaamaan CL:n eri antimonilääkitysryhmien tehokkuutta välittömästi ja enintään kaksi vuotta hoidon jälkeen.

   3.2.3. Vertaa kliinisten, laboratorio- ja EKG-haittatapahtumien esiintymistiheyttä ja vakavuutta eri antimonial-hoitoryhmien välillä.

   3.2.4. Vertaa vanhusten ja nuorten haittatapahtumien esiintymistiheyttä ja vakavuutta ryhmien välillä.

   3.2.5. Vertailla kunkin potilaan epitelisaatioiden esiintymistiheyttä hoitopäivinä 20, 30 ja 50.

   3.2.6. Vertaa päivinä vaurioiden epitelisoitumiseen kuluvaa aikaa polvien ylä- ja alapuolella sijaitsevien paikkojen mukaan sekä samanaikaisen verisuonten vajaatoiminnan hallintaa.

4. Aiheet ja menetelmät.

4. 1. Tutkimussuunnitelma: Kontrolloitu kliininen koe vakiohoidolla, satunnaistettu, yksisokkoutettu, vaihe III.

4.2. Toimenpiteiden kuvaus: Meglumiiniantimoniaattia (Aventis, São Paulo, Brasilia) varastoidaan ja hoidetaan Brasilian terveyspalvelujen todellisissa olosuhteissa. Kukin potilas sisällytetään toiseen kahdesta hoitoryhmästä meglumiiniantimoniaatilla IM: a) 20 päivää 20 mg/kg/vrk meglumiiniantimoniaattia, b) 30 päivää 5 mg/kg/vrk meglumiiniantimoniaattia. Tässä tutkimuksessa ryhmien välillä ei tehdä ylitystä. Niiden potilaiden tiedot, jotka tarvitsevat hoidon pysyvän keskeyttämisen, arvioidaan satunnaistetussa ryhmässä, toisin sanoen muutetulla hoitoaikeella. Analyysi suoritetaan modifioidulla hoitoaikeella ja protokollan mukaisesti.

4.3. Näytteenottosuunnitelma. 4.3.1 Näytteen koko. Neljän järjestelmän tehokkuuden vertailun pitäisi paljastaa samanlaiset tulokset seuraavilla tuloksilla: a) hyvän alkuvasteen esiintymistiheys; b) aika (päiviä) kaikkien leesioiden epitelisoitumiseen; c) aika (päiviä) kaikkien leesioiden täydelliseen paranemiseen; d) myöhästyneiden vastausten esiintymistiheys (kaksi vuotta aikataulun mukaista seurantaa); e) uudelleenaktivoitumistiheys hoidon jälkeen (enintään 2 vuoden seuranta). Merkitystasolla 5 % ja 80 % laskea otoskoot ryhmien vertailua varten; Aluksi non-inferiority-analyysiin tarvitaan yhteensä 60 potilasta 15 prosentin marginaalilla. Vastaavuusanalyysiä varten tarvitaan yhteensä 264 potilasta.

4.4 Jakostrategia (satunnaistaminen). Henkilöt, jotka ovat kelvollisia (katso kelpoisuusehdot) ja jotka suostuvat osallistumaan (allekirjoittamalla tietoon perustuvan suostumuksen), jaetaan satunnaisesti yhteen kahdesta hoitoryhmästä saapumisjärjestyksen mukaan, kunnes kaikki ryhmät on saatu valmiiksi.

4.5. Kelpoisuuskriteerit (katso kohta: Kelpoisuuskriteerit). 4.6. Tulokset. 4.6.1 Tehokkuustulokset: Määritelmä. a) Alkuperäinen terapeuttinen vaste – kaikkien leesioiden täydellinen epitelisaatio tai ei ollenkaan päivään 110 asti. b) Myöhäinen terapeuttinen vaste - seuraavien tekijöiden läsnäolo tai ei ollenkaan parantumisen edetessä: - kuorien häviäminen päivään 140 asti; - hilseilyn katoaminen päivään 230 asti; - tunkeutumisen häviäminen päivään 320 asti; - eryteeman häviäminen päivään 410 asti; - limakalvovaurioita ei esiinny ennen päivää 770; - minkä tahansa aikaisemman vaiheen uusiutuminen saavutettua ja ylläpidettyä kahdessa havainnossa vähintään kahden viikon välein. 4.6.2 Turvallisuustulokset (haittatapahtumat): määritelmä, intensiteetti ja suhde tutkimuslääkkeeseen. Haitallinen tapahtuma (AE) on mikä tahansa haitallinen tai odottamaton vaikutus, jonka tutkija on osoittanut tai jonka potilaat ovat ilmoittaneet, alkaen huumeiden käytön aikana tai 30 päivää sen lopettamisen jälkeen. AE:n tutkimus tehdään sekä spontaanin palautuksen että lääkärin kyselyn osalta vakiolomakkeella päivinä 10, 20, 30, 50, 60 ja 80. Haittavaikutusten vakavuuden luokittelu (kliininen, laboratorio- ja elektrokardiografinen) tapahtuu "AIDS-taulukon aikuisten haitallisten kokemusten vakavuuden arvioimiseksi, 1992" mukaisesti. Tutkija arvioi syy-yhteyden tutkimuslääkkeeseen (= AE) ja luokittelee se seuraavasti: a) selvä (erittäin todennäköinen); b) Todennäköinen; c) mahdollista; d) Kaukosäädin (todennäköisesti ei); e) Ei todellakaan.

4.7. Haitallisten vaikutusten hallinta. AE merkitään asianmukaisessa muodossa, ja se sisältää: kuvauksen haittavaikutuksesta, sen voimakkuudesta, suhteesta tutkittavaan lääkkeeseen, aloituspäivämäärän, päättymispäivän, keston ja käyttäytymisen.

4.8. Naamiointi. Valitsimme, että kiinnostuneiden tulosten (tehokkuus) ja haittatapahtumien (kliiniset) mittaukset suorittaa lääkäri, joka ei ole tietoinen potilaan käyttämästä hoito-ohjelmasta. Sen tarkoituksena on minimoida eri tulosten mittausharha sen hoito-ohjelman mukaan, johon kukin potilas kuuluu. Laboratoriokokeiden tulokset toimittaa kliinisen patologian laboratorio ilman hoitoryhmätietoja. Tietokannan ylläpitäjä säilyttää näiden tietojen salassapitoisuuden koodaamalla ryhmät analyysia varten epidemiologi(e)ille.

4.9. Kriteerit tutkimushoidon lopulliselle keskeyttämiselle: a) Kliinisen, laboratorion tai EKG:n AE-aste 4 aiheuttama keskeytys; b) Yli 10 päivää keskeytys kliinisen, laboratoriotutkimuksen tai EKG:n haittatapahtuman vuoksi, luokka <3; c) Määrättyjen lääkkeiden käytön spontaani lopettaminen yli viiden peräkkäisen annoksen antamisen syyn vuoksi (sääntöjen noudattamatta jättäminen).

4.10. Kriteerit tutkimuksen keskeyttämiselle: a) hoidon lopullinen keskeyttäminen; b) Raskaus; c) immunosuppressiivisten tai mahdollisesti toksisten lääkkeiden käyttöönotto; d) väliaikainen sairaus, joka ei liity tutkimuslääkkeeseen, mutta jolla on kliinisen asteen 3 AE:tä vastaava tai parempi näyttö; e) huono alkuperäinen tai myöhäinen terapeuttinen vaste; f) potilaan vetäytyminen tutkimuksen jatkamiseksi.

4.11 Menettelyt luottamuksellisuuden taukoa varten. Numeroinnissa ja potilaiden allokoinnissa käytetyt satunnaiskoodit voidaan paljastaa tutkimuksen tarpeellisuudessa.

4.12 Tutkimuksen seuranta. Tehokkuus- ja turvallisuusparametreja (tuloksia) seurataan toteutusaikataulun mukaisesti. Päätutkija ja koordinaattorit valvovat kenttätyötä, valvoen laatupoikkeamien ja tätä pöytäkirjaa. Tärkeitä seurattavia seikkoja: pöytäkirjan noudattaminen (seurantahäviöt minimoidaan aktiivisella haulla), asianmukaiset tiedot tuloksista ja haittatapahtumista; varastoitujen tuotteiden riittävyys; laboratoriotestien menettelyjen laatu; puuttuvien tietojen minimointi; säännöllinen tietojen siirto tietojen syöttämistä varten. Kentän kirjalliset raportit säilytetään valiokuntien käsiteltäväksi. Raportti vakavista haittatapahtumista CEP/IPEC:lle ja päätös keskeyttää testi. Ulkoinen komitea: perustetaan tutkimuksen ulkopuolinen seurantakomitea, joka koostuu kolmesta jäsenestä, CL:n hoidon ja kliinisten tutkimusten suorittamisen asiantuntijoista. Komitea suorittaa kliinisen tutkimuksen dokumentaation ja toimintojen auditointeja ja valvoo mahdollisia protokollakatkoja.

4.13 Lääkkeiden varastoinnin valvonta. Koko näytteen täydelliseen käsittelyyn tarvittavat ampullit säilytetään IPEC:n apteekissa. Koulutettu tiimiammattilainen ottaa potilaat mukaan 1. päivän konsultaatioon satunnaistusluettelon mukaisesti.

4.14. Tietojen analysointisuunnitelma. Tietojen analysointi suoritetaan hoitoaikomusperiaatteen mukaisesti. Niiden potilaiden tiedot, jotka tarvitsevat hoidon pysyvän keskeyttämisen, analysoidaan ryhmän mukaan, mikä heille oli alun perin osoitettu, eikä heitä siirretä toiseen ryhmään hoidon jatkamista varten (ei vuorottelua ryhmien välillä tätä tarkoitusta varten tästä tutkimuksesta). Kuvaamme kategoristen muuttujien yksinkertaiset frekvenssit ja jatkuvien kvantitatiivisten muuttujien keskeisten trendien ja hajonnan mittareita jokaiselle antimonikaaviolle. Arpeutuksen esiintymisen tai puuttumisen kaksijakoisten tulosten osuutta kussakin ryhmässä verrataan standardiin (khi-neliö) ja eloonjäämisanalyysin avulla parantumisen saavuttamiseen kuluvaan aikaan (log-rank-tilasto). Paranemistaajuuksia verrataan suhdetestin tyypin chi-neliöllä, paranemiseen kuluvaa mediaaniaikaa keskiarvojen (opiskelijan t-tyyppi) kolmen tai useamman vertailutestin avulla (ANOVA) ja eloonjäämisanalyysiä tuloksista, jotka sisältävät aikaa päivinä, tarvittaessa käytetään. ei-parametriset testit. Tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi arvioidaan myös suhteellinen riski (RR) ja absoluuttinen riskin väheneminen (ARR) ja suhteellinen riskin väheneminen (RRR). Päivien 20, 30 ja 50 paranemisosuuksien parilliseen vertailuun käytetään Mann-Whitneyn testiä 5. Eettiset näkökohdat. 6.1 Riskit ja hyödyt. Tämän testin suurin mahdollinen hyöty on mahdollisuus tukea pienempien antimoniannosten käyttöä, mikä on mahdollisesti vähemmän myrkyllistä ja halvempaa. Riskit koostuvat yleisistä haittatapahtumista, jotka tutkitaan perusteellisesti ja hoidetaan liitteenä olevan aikataulun mukaisesti. Tämä projekti toimitettiin tutkimuksen eettiselle komitealle (CEP/IPEC) ja CONEPille. Kaikki potilaat allekirjoittavat tietoisen suostumuksen. Tämä hanke noudattaa Kansallisen terveysneuvoston päätöksessä 196/96 sisältyviä suosituksia.

5.2. Tietoinen suostumus. Selkeällä kielellä selittämällä tavoitteet, riskit, hyödyt ja tunnistamalla tutkimuksen vastuulliset.

6. Odotetut tulokset. Toivomme, että pieni annos ei ole huonompi kuin suuriannoksinen antimonial-hoito ja että eri suunnitelmat ovat teholtaan samanlaisia ​​ja niiden toksisuus vaihtelee.

7. Taloudellinen tuki. Tätä hanketta tuetaan osittain MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006 hyväksymillä varoilla.