Comparação de Dosagem Antimonial Padrão e Alternativa em Pacientes com Leishmaniose Tegumentar Americana

1. Introdução. Os antimoniais pentavalentes são fármacos de primeira linha para o tratamento da leishmaniose. A OMS e o Ministério da Saúde do Brasil recomendam tratar pacientes com leishmaniose cutânea (LC) com doses de 20mg/kg/dia, IM ou IV, por três a quatro semanas. No Centro de Referência em Leishmaniose - IPEC - FIOCRUZ, a dose de 5mg/kg/dia IM tem sido eficaz e bem tolerada no tratamento da LC. A LC é tratada por 30 dias, com menor incidência de efeitos adversos e menor taxa de abandono do tratamento. Em todos os casos, os pacientes devem ser monitorados com exame clínico, eletrocardiograma (ECG), hemograma, testes de função hepática, renal e pancreática. Alguns efeitos colaterais podem ser observados, embora não necessariamente levem à descontinuação do tratamento. As anormalidades mais frequentes do ECG são o ritmo cardíaco e os distúrbios da repolarização ventricular: achatamento ou inversão da onda T e alargamento do espaço QT ajustado.
2. Introdução: Idealmente, devem ser estabelecidos os regimes terapêuticos de antimoniatos mais adequados para cada área, com base na sua eficácia e toxicidade, sem ignorar as dificuldades de administração e custo. O tratamento da LC deve atingir a cicatrização das lesões cutâneas e a prevenção do envolvimento tardio da mucosa. O reconhecimento, recomendação e aceitação de novos esquemas devem ser precedidos da demonstração de sua superioridade aos tratamentos atualmente recomendados. Nosso objetivo é comparar a eficácia e a segurança entre os esquemas de tratamento com antimoniato de meglumina atualmente recomendados no Brasil para o tratamento da LC e o esquema alternativo com baixa dose de antimônio.

3. Objetivos. 3.1. Objetivo geral. Comparar a eficácia e segurança de 20 dias de 20 mg/kg/dia de antimoniato de meglumina com 30 dias de 5 mg/kg/dia de antimoniato de meglumina no tratamento de pacientes com LC.

   3.2. Objetivos específicos. 3.2.1. Avaliar a não inferioridade do grupo de baixa dose em comparação com a terapia antimonial de alta dose para CL.

   3.2.2. Comparar a eficácia imediatamente e até dois anos após o tratamento, dos diferentes grupos de terapia antimonial para CL.

   3.2.3. Comparar a frequência e a gravidade dos eventos adversos clínicos, laboratoriais e eletrocardiográficos entre diferentes grupos de tratamento com antimonial.

   3.2.4. Comparar a frequência e a gravidade dos eventos adversos entre idosos e jovens entre os grupos.

   3.2.5. Comparar as frequências de epitelização alcançadas nos dias 20, 30 e 50 de tratamento em cada paciente.

   3.2.6. Comparar o tempo em dias até a epitelização das lesões de acordo com a localização acima e abaixo dos joelhos, controlando para insuficiência vascular concomitante.

4. Assuntos e métodos.

4. 1. Desenho do estudo: Ensaio clínico controlado com tratamento padrão, randomizado, simples-cego, fase III.

4.2. Descrição das intervenções: O antimoniato de meglumina (Aventis, São Paulo, Brasil) é armazenado e administrado nas condições reais empregadas pelos serviços de saúde no Brasil. Cada paciente será incluído em um dos dois grupos de tratamento com antimoniato de meglumina IM: a) 20 dias de antimoniato de meglumina 20 mg/kg/dia, b) 30 dias de antimoniato de meglumina 5 mg/kg/dia. Não haverá cross-over entre os grupos para o propósito deste estudo. Os dados daqueles pacientes que necessitam de interrupção definitiva de um esquema serão avaliados no grupo que foi randomizado, ou seja, por intenção de tratamento modificada. A análise será realizada por intenção modificada de tratar e por protocolo.

4.3. Plano de amostragem. 4.3.1 Tamanho da amostra. A comparação da efetividade entre os quatro esquemas deve revelar resultados semelhantes para os seguintes desfechos: a) frequência de boa resposta inicial; b) tempo (dias) até a epitelização de todas as lesões; c) tempo (dias) para atingir a cicatrização completa de todas as lesões; d) frequência de resposta tardia (dois anos de seguimento conforme cronograma); e) frequência de reativação após o tratamento (até 2 anos de seguimento). Com nível de significância de 5% e poder de 80% para cálculo dos tamanhos amostrais para comparação dos grupos; inicialmente, um total de 60 pacientes será necessário para análise de não inferioridade com uma margem de 15%. Para a análise de equivalência, será necessário um total de 264 pacientes.

4.4 Estratégia de alocação (randomização). Os indivíduos elegíveis (ver critérios de elegibilidade) e que concordarem em participar (através da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido) serão aleatoriamente designados para um dos dois grupos de tratamento, de acordo com a ordem de chegada até a conclusão do total dos grupos.

4.5. Critérios de Elegibilidade (vide item: Critérios de Elegibilidade). 4.6. Resultados. 4.6.1 Resultados de eficácia: Definição. a) Resposta terapêutica inicial - presença ou não de epitelização completa de todas as lesões até o dia 110. b) Resposta terapêutica tardia - presença ou não dos seguintes elementos na evolução da cicatrização: - desaparecimento das crostas até o dia 140; -desaparecimento da descamação até o dia 230; - desaparecimento da infiltração até o dia 320; -desaparecimento do eritema até o dia 410; - nenhum aparecimento de danos na mucosa até o dia 770; - recorrência de qualquer estágio anterior ao alcançado e mantido em duas observações com intervalo de pelo menos duas semanas. 4.6.2 Desfechos de segurança (eventos adversos): definição, intensidade e relação com o medicamento em estudo. Um evento adverso (EA) é qualquer efeito, adverso ou inesperado, evidenciado pelo investigador ou relatado pelos pacientes, iniciando-se durante o uso do medicamento ou até 30 dias após sua interrupção. A investigação de EA deve ser feita tanto por recordação espontânea quanto por questionamento do médico de acordo com formulário padronizado nos dias 10, 20, 30, 50, 60 e 80. A classificação da gravidade dos eventos adversos (clínicos, laboratoriais e eletrocardiográficos) será feita de acordo com "AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992". A relação causal com o medicamento em estudo (= EA) será avaliada pelo investigador e classificada da seguinte forma: a) Definitiva (Altamente Provável); b) Provável; c) Possível; d) Remoto (Provavelmente não); e) Definitivamente não.

4.7. Gestão de efeitos adversos. O EA será anotado em formulário próprio e deverá conter: descrição do efeito adverso, sua intensidade, relação com o medicamento investigado, data de início, data de término, duração e conduta tomada.

4.8. Mascaramento. Optamos por realizar as mensurações dos desfechos de interesse (efetividade) e eventos adversos (clínicos) por um médico que desconhece qual é o esquema utilizado pelo paciente. Pretende-se minimizar vieses de medição dos diferentes resultados de acordo com o regime de tratamento a que cada paciente pertence. Os resultados dos exames laboratoriais são fornecidos pelo laboratório de patologia clínica sem informações sobre o grupo de tratamento. O gestor do banco de dados preserva o sigilo dessas informações codificando os grupos para análise para o(s) epidemiologista(s).

4.9. Critérios para descontinuação definitiva do tratamento em estudo: a) Interrupção motivada por clínica, laboratório ou EKG AE Grau 4; b) Interrupção superior a 10 dias atribuída a evento adverso clínico, laboratorial ou eletrocardiográfico Grau <3; c) Cessação espontânea do uso da medicação prescrita além de cinco doses consecutivas, por falha na administração (descumprimento).

4.10. Critérios para desistência do estudo: a) interrupção definitiva do tratamento; b) Gravidez; c) introdução de drogas imunossupressoras ou potencialmente tóxicas; d) doença intercorrente, não relacionada à droga em estudo, mas com manifestações clínicas equivalentes ou superiores a EA grau 3; e) má resposta terapêutica inicial ou tardia; f) desistência do paciente para continuar o estudo.

4.11. Procedimentos para quebra de sigilo. Os códigos de randomização utilizados para alocação de numeração e alocação de pacientes poderão ser revelados em casos de necessidade do estudo.

4.12. Acompanhamento do estudo. Os parâmetros (resultados) de efetividade e segurança serão monitorados de acordo com o cronograma de implantação. O pesquisador principal e coordenadores supervisionarão o trabalho de campo, controlando desvios de qualidade e este Protocolo. Itens importantes a serem monitorados: adesão ao Protocolo (perdas de seguimento serão minimizadas por meio de busca ativa), registros adequados de desfechos e eventos adversos; adequação dos produtos armazenados; qualidade dos procedimentos para exames laboratoriais; minimização de dados perdidos; transmissão periódica de dados para entrada de dados. Relatórios escritos de campo serão retidos para consideração pelos comitês. Comunicação de eventos adversos graves ao CEP/IPEC e decisão de interrupção do teste. Comitê Externo: será constituído um comitê de acompanhamento externo do ensaio, composto por três membros, especialistas no tratamento de LC e execução de ensaios clínicos. O comitê realizará auditorias de documentação e atividades pertinentes ao ensaio clínico, controlando possíveis quebras de protocolo.

4.13 Controle de armazenamento de medicamentos. As ampolas necessárias para o tratamento completo de toda a amostra serão armazenadas na Farmácia do IPEC. Um profissional treinado da equipe incluirá os pacientes, na consulta do dia 1, seguindo a lista de randomização.

4.14. Plano de Análise de Dados. A análise dos dados será realizada seguindo o princípio da intenção de tratar. Os dados daqueles doentes que necessitem de interrupção definitiva de um esquema serão analisados ​​de acordo com o grupo para o qual foram alocados inicialmente, não sendo redistribuídos para outro grupo para reinício do tratamento (sem cruzamento entre os grupos para o efeito deste estudo). Descreveremos as frequências simples de variáveis ​​categóricas e medidas de tendência central e dispersão de variáveis ​​quantitativas contínuas para cada esquema de antimônio. A proporção do desfecho dicotômico de presença ou ausência de cicatriz em cada grupo será comparada ao padrão (qui-quadrado) e através da análise de sobrevida o tempo em dias até atingir a cicatrização (estatística log-rank). As frequências de cura são comparadas pelo teste de razão tipo qui-quadrado, o tempo mediano para cura através do teste de comparação de médias (tipo t de Student) três ou mais (ANOVA) e análise de sobrevivência para resultados que envolvem tempo em dias, se necessário será usado testes não paramétricos. Para avaliar a eficácia e segurança são também estimados o risco relativo (RR) e a redução do risco absoluto (RRA) e redução do risco relativo (RRR). Para comparação pareada das proporções de cicatrização nos dias 20, 30 e 50 será empregado o teste de Mann-Whitney 5. Considerações éticas. 6.1 Riscos e benefícios. O principal benefício potencial desse teste é a possibilidade de subsidiar o uso de doses menores de antimônio, potencialmente menos tóxicas e de menor custo. Os riscos consistem em eventos adversos gerais, que serão minuciosamente escrutinados e tratados conforme cronograma anexo. Este projeto foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa (CEP/IPEC) e à CONEP. Todos os pacientes assinam um consentimento informado. Este projeto segue as recomendações contidas na resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde.

5.2. Consentimento informado. Em linguagem simples e explicando os objetivos, riscos, benefícios e identificando os responsáveis ​​pela pesquisa.

6. Resultados esperados. Esperamos que a dose baixa não seja inferior ao tratamento com antimonial de alta dose e que os diferentes esquemas sejam equivalentes em eficácia e com toxicidades diversas.

7. Apoio financeiro. Este projeto é financiado em parte com recursos aprovados pelo MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.