Comparación de dosis de antimonial estándar y alternativa en pacientes con leishmaniasis cutánea americana

1. Introducción. Los antimoniales pentavalentes son fármacos de primera línea para el tratamiento de la leishmaniasis. La OMS y el Ministerio de Salud de Brasil recomiendan tratar a los pacientes con leishmaniasis cutánea (LC) con dosis de 20 mg/kg/día, IM o IV, durante tres a cuatro semanas. En el Centro de Referencia en Leishmaniasis - IPEC - FIOCRUZ, la dosis de 5mg/kg/día IM ha sido efectiva y bien tolerada en el tratamiento de la LC. CL se trata durante 30 días, con una menor incidencia de efectos adversos y menores tasas de abandono del tratamiento. En todos los casos, los pacientes deben ser monitoreados con examen clínico, electrocardiograma (EKG), hemograma, pruebas de función hepática, renal y pancreática. Se pueden observar algunos efectos secundarios, aunque no necesariamente conducen a la interrupción del tratamiento. Las alteraciones electrocardiográficas más frecuentes son el ritmo cardíaco y las alteraciones de la repolarización ventricular: aplanamiento o inversión de la onda T y ensanchamiento del espacio QT ajustado.
2. Antecedentes: Idealmente, se deben establecer los esquemas terapéuticos de antimoniatos más adecuados para cada área, en función de su eficacia y toxicidad, sin desconocer las dificultades de administración y costo. El tratamiento de la LC debe lograr la cicatrización de las lesiones cutáneas y la prevención de la afectación mucosa tardía. El reconocimiento, la recomendación y la aceptación de nuevos regímenes deben estar precedidos por la demostración de su superioridad frente a los tratamientos actualmente recomendados. Nuestro objetivo es comparar la efectividad y la seguridad entre los esquemas de tratamiento con antimoniato de meglumina actualmente recomendados en Brasil para el tratamiento de CL y el esquema alternativo con dosis bajas de antimonio.

3. Objetivos. 3.1. Objetivo general. Comparar la efectividad y seguridad de 20 días de 20 mg/kg/día de antimoniato de meglumina con 30 días de 5 mg/kg/día de antimoniato de meglumina en el tratamiento de pacientes con LC.

   3.2. Objetivos específicos. 3.2.1. Evaluar la no inferioridad del grupo de dosis baja en comparación con la terapia antimonial de dosis alta para CL.

   3.2.2. Comparar la efectividad inmediata y hasta dos años después del tratamiento, de los diferentes grupos de terapia antimonial para CL.

   3.2.3. Comparar la frecuencia y la gravedad de los eventos adversos clínicos, de laboratorio y electrocardiográficos entre diferentes grupos de tratamiento con antimoniales.

   3.2.4. Comparar la frecuencia y gravedad de los eventos adversos entre ancianos y jóvenes entre los grupos.

   3.2.5. Comparar las frecuencias de epitelización logradas a los 20, 30 y 50 días de tratamiento en cada paciente.

   3.2.6. Comparar el tiempo en días hasta la epitelización de las lesiones según localización por encima y por debajo de las rodillas, controlando por insuficiencia vascular concomitante.

4. Sujetos y métodos.

4. 1. Diseño del estudio: Ensayo clínico controlado con tratamiento estándar, aleatorizado, simple ciego, fase III.

4.2. Descripción de las intervenciones: El antimoniato de meglumina (Aventis, São Paulo, Brasil) se almacena y ministra en las condiciones reales empleadas por los servicios de salud en Brasil. Cada paciente se incluirá en uno de los dos grupos de tratamiento con antimoniato de meglumina IM: a) 20 días de 20 mg/kg/día de antimoniato de meglumina, b) 30 días de 5 mg/kg/día de antimoniato de meglumina. No habrá cruce entre los grupos para el propósito de este estudio. Los datos de aquellos pacientes que requieran la suspensión definitiva de un esquema se evaluarán en el grupo que fueron aleatorizados, es decir, por intención de tratar modificada. El análisis se realizará por intención de tratar modificada y por protocolo.

4.3. Plan de muestreo. 4.3.1 Tamaño de la muestra. La comparación de la efectividad entre los cuatro esquemas debería revelar resultados similares para los siguientes resultados: a) frecuencia de buena respuesta inicial; b) tiempo (días) hasta la epitelización de todas las lesiones; c) tiempo (días) para lograr la curación completa de todas las lesiones; d) frecuencia de respuesta tardía (dos años de seguimiento según calendario); e) frecuencia de reactivación después del tratamiento (hasta 2 años de seguimiento). Con un nivel de significación del 5% y un poder del 80% para calcular los tamaños de muestra para comparar los grupos; inicialmente, se requerirá un total de 60 pacientes para el análisis de no inferioridad con un margen del 15%. Para el análisis de equivalencia, se requerirá un total de 264 pacientes.

4.4 Estrategia de asignación (aleatorización). Las personas elegibles (ver criterios de elegibilidad) y que acepten participar (mediante la firma de un consentimiento informado) serán asignadas aleatoriamente a uno de los dos grupos de tratamiento, según el orden de llegada hasta completar el total de grupos.

4.5. Criterios de Elegibilidad (ver ítem: Criterios de Elegibilidad). 4.6. Resultados. 4.6.1 Resultados de efectividad: Definición. a) Respuesta terapéutica inicial - presencia o no de epitelización completa de todas las lesiones hasta el día 110. b) Respuesta terapéutica tardía - la presencia o no de los siguientes elementos en la progresión a la cicatrización: - desaparición de las costras hasta el día 140; -desaparición de la descamación hasta el día 230; - desaparición de la infiltración hasta el día 320; -desaparición del eritema hasta el día 410; - sin aparición de daño en la mucosa hasta el día 770; - recurrencia de cualquier etapa anterior a la alcanzada y mantenida en dos observaciones con un intervalo de al menos dos semanas. 4.6.2 Resultados de seguridad (eventos adversos): definición, intensidad y relación con el fármaco del estudio. Un evento adverso (EA) es cualquier efecto, adverso o inesperado, evidenciado por el investigador o informado por los pacientes, que comienza durante el uso del medicamento o hasta 30 días después de suspenderlo. La investigación de EA se realizará tanto por recuerdo espontáneo como por pregunta del médico según formulario estandarizado los días 10, 20, 30, 50, 60 y 80. La clasificación de la severidad de los eventos adversos (clínicos, de laboratorio y electrocardiográficos) se realizará de acuerdo a la “AIDS Table for Grading Severity of Adult Adverse Experiences, 1992”. El investigador evaluará la relación causal con el fármaco del estudio (= EA) y la clasificará de la siguiente manera: a) Definitiva (Muy probable); b) Probable; c) Posible; d) Remoto (Probablemente no); e) Definitivamente no.

4.7. Manejo de efectos adversos. El EA se anotará en el formulario correspondiente y deberá contener: descripción del efecto adverso, su intensidad, relación con el fármaco investigado, fecha de inicio, fecha de finalización, duración y conducta adoptada.

4.8. Enmascaramiento. Optamos por realizar las mediciones de resultados de interés (efectividad) y eventos adversos (clínicos) por un médico que no conoce cuál es el régimen utilizado por el paciente. Se pretende minimizar los sesgos de medición de los diferentes desenlaces según el régimen de tratamiento al que pertenezca cada paciente. Los resultados de las pruebas de laboratorio son proporcionados por el laboratorio de patología clínica sin información sobre el grupo de tratamiento. El administrador de la base de datos preserva el secreto de esta información al codificar los grupos para el análisis del epidemiólogo o epidemiólogos.

4.9. Criterios para la suspensión definitiva del tratamiento del estudio: a) Interrupción motivada por EA clínica, de laboratorio o electrocardiográfica Grado 4; b) Interrupción superior a 10 días atribuida a evento adverso clínico, de laboratorio o electrocardiográfico Grado <3; c) Cese espontáneo del uso de la medicación prescrita más allá de cinco dosis consecutivas, por culpa de la administración (incumplimiento).

4.10. Criterios para la retirada del estudio: a) interrupción definitiva del tratamiento; b) Embarazo; c) introducción de fármacos inmunosupresores o potencialmente tóxicos; d) enfermedad intercurrente, no relacionada con el fármaco del estudio, pero con manifestaciones equivalentes o superiores al EA clínico de grado 3; e) pobre respuesta terapéutica inicial o tardía; f) retiro del paciente para continuar el estudio.

4.11. Procedimientos de ruptura de la confidencialidad. Los códigos de aleatorización utilizados para la asignación de numeración y asignación de pacientes pueden revelarse en casos de necesidad del estudio.

4.12. Seguimiento del estudio. Los parámetros (resultados) de eficacia y seguridad serán monitoreados de acuerdo al cronograma de implementación. El investigador principal y los coordinadores supervisarán el trabajo de campo, controlando la desviación de calidad y este Protocolo. Puntos importantes a monitorear: adhesión al Protocolo (las pérdidas de seguimiento se minimizarán a través de la búsqueda activa), registros apropiados de resultados y eventos adversos; adecuación de los productos almacenados; calidad de los procedimientos para las pruebas de laboratorio; minimización de datos faltantes; transmisión periódica de datos para la entrada de datos. Los informes escritos de campo se conservarán para su consideración por los comités. Informe de eventos adversos graves al CEP/IPEC y decisión de interrupción de la prueba. Comité Externo: se constituirá un comité de seguimiento externo del ensayo, formado por tres miembros, expertos en el tratamiento de la LC y ejecución de ensayos clínicos. El comité realizará auditorías de la documentación y actividades relevantes para el ensayo clínico, controlando posibles rupturas del protocolo.

4.13 Control de almacenamiento de medicamentos. Las ampollas necesarias para el tratamiento completo de toda la muestra se almacenarán en la Farmacia del IPEC. Un profesional del equipo capacitado incluirá a los pacientes, en la consulta del día 1, siguiendo la lista de aleatorización.

4.14. Plan de Análisis de Datos. El análisis de los datos se realizará siguiendo el principio de intención de tratar. Los datos de aquellos pacientes que requieran la suspensión definitiva de un esquema serán analizados según el grupo para el que habían sido asignados inicialmente, no siendo reasignados a otro grupo para la reanudación del tratamiento (sin cruce entre los grupos a efectos de este estudio). Describiremos las frecuencias simples de las variables categóricas y las medidas de tendencia central y dispersión de las variables cuantitativas continuas para cada esquema de antimonio. Se comparará la proporción de resultado dicotómico de presencia o ausencia de cicatrización en cada grupo con el estándar (chi-cuadrado) y mediante análisis de supervivencia el tiempo en días hasta alcanzar la curación (estadística log-rank). Las frecuencias de cicatrización se comparan mediante prueba de razón tipo chi-cuadrado, se utilizará la mediana del tiempo hasta la cicatrización mediante prueba de comparación de medias (tipo t de Student) de tres o más (ANOVA) y análisis de supervivencia para resultados que involucren tiempo en días, si es necesario. pruebas no paramétricas. Para evaluar la eficacia y la seguridad también se estiman el riesgo relativo (RR) y la reducción del riesgo absoluto (RRA) y la reducción del riesgo relativo (RRR). Para la comparación por pares de proporciones de curación en los días 20, 30 y 50 se empleará la prueba de Mann-Whitney 5. Consideraciones éticas. 6.1 Riesgos y beneficios. El principal beneficio potencial de esta prueba es la posibilidad de subsidiar el uso de dosis más bajas de antimonio, potencialmente menos tóxicas y menos costosas. Los riesgos consisten en eventos adversos generales, que serán minuciosamente analizados y tratados de acuerdo con el cronograma adjunto. Este proyecto fue presentado al Comité de Ética en Investigación (CEP/IPEC) y CONEP. Todos los pacientes firman un consentimiento informado. Este proyecto sigue las recomendaciones contenidas en la resolución 196/96 del Consejo Nacional de Salud.

5.2. Consentimiento informado. En lenguaje sencillo y explicando los objetivos, riesgos, beneficios e identificando a los responsables de la investigación.

6. Resultados esperados. Esperamos que la dosis baja no sea inferior al tratamiento antimonial a dosis alta y que los diferentes esquemas sean equivalentes en efectividad y con toxicidades diversas.

7. Apoyo financiero. Este proyecto es apoyado en parte con fondos aprobados por MCT/CNPq / MS-SCTIE-DECIT 25/2006.