Terapie vysokými dávkami 131I-MIBG v kombinaci s vinkristinem a pětidenním podáváním irinotekanu pro rezistentní/relabující neuroblastom

Kritéria pro zařazení:

• Věk: Při registraci do studie musí být pacientům >1 rok a <30 let.
• Diagnóza: Pacienti musí mít diagnózu neuroblastomu buď histologickou verifikací neuroblastomu a/nebo průkazem nádorových buněk v kostní dřeni se zvýšenými katecholaminy v moči.

• Stav onemocnění: Pacienti musí mít vysoce rizikový neuroblastom s alespoň JEDNOU z následujících příznaků:

  1. Recidivující/progresivní onemocnění kdykoliv. Biopsie není nutná, i když je částečná odpověď na intervenující léčbu, s výjimkou pacientů s pouze jedním místem MIBG-avidního onemocnění, které bylo ozařováno během předchozích dvou měsíců. Takoví pacienti vyžadují biopsii potvrzení reziduálního aktivního onemocnění, přičemž pozitivní biopsie kostní dřeně je adekvátním potvrzením reziduálního aktivního onemocnění.
  2. Refrakterní onemocnění (tj. méně než částečná odpověď na léčbu první linie, včetně minimálně 4 cyklů indukční chemoterapie). Pro způsobilost k této studii není vyžadována žádná biopsie.
  3. Přetrvávající onemocnění po alespoň částečné odpovědi na frontline terapii (tj. pacient měl alespoň částečnou odpověď na léčbu v první linii, ale stále má reziduální onemocnění podle MIBG skenu, CT/MRI nebo kostní dřeně). U pacientů v této kategorii je POTŘEBA provést biopsii (včetně biopsie kostní dřeně) alespoň jednoho reziduálního místa prokazujícího životaschopný neuroblastom.
• Vychytávání 131I-MIBG: Pacienti musí mít důkaz vychytávání MIBG do nádoru na ≥ jednom místě během 4 týdnů před vstupem do studie a následně po jakékoli intervenující terapii.
• Hematopoetické kmenové buňky: Pacienti musí mít adekvátní nečištěný produkt z periferních krevních hematopoetických kmenových buněk s minimálně 2 x 106 CD34+ buněk/kg k dispozici. Záloha 2,0 x 106 životaschopných CD34+ buněk/kg nečištěného PBSC se doporučuje, ale není vyžadována. Použití vyčištěných kmenových buněk nebo autologní kostní dřeně jako dárcovského zdroje není povoleno. Použití PBSC z identického dvojčete je povoleno.
• Výkon a předpokládaná délka života: Musí mít předpokládanou délku života alespoň 6 týdnů a skóre Lansky nebo Karnofsky alespoň 60.

• Předchozí terapie: Pacienti se před vstupem do této studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.

  1. Myelosupresivní chemoterapie a/nebo biologická léčiva: Od pacientů se nevyžaduje, aby před vstupem do studie po relapsu dokončili reindukční chemoterapii. Poslední dávka jakékoli myelosupresivní nebo biologické léčby byla podána nejméně 2 týdny před datem zahájení léčby irinotekanem podle tohoto protokolu.
  2. Radiace: Pacienti nesmějí být ozařováni minimálně dva týdny před vstupem do studie. Pacienti, kteří byli ozařováni do jediného místa MIBG-avidního onemocnění do dvou měsíců od vstupu do studie, vyžadují biopsii potvrzení reziduálního aktivního onemocnění, přičemž pozitivní biopsie kostní dřeně je adekvátním potvrzením reziduálního aktivního onemocnění. Po předchozí rozsáhlé radiační terapii v terénu (tj. kraniospinální terapie, celkové plíce, > 50 % dřeňového prostoru). Pacienti jsou vyloučeni, pokud podstoupili ozáření celého břicha nebo TBI (celkové ozáření těla).
  3. Transplantace kmenových buněk (SCT): Pacienti jsou způsobilí tři měsíce po autologní transplantaci kmenových buněk. Stav pacientů po alogenní transplantaci kmenových buněk je vyloučen. Musí splňovat adekvátní definici funkce kostní dřeně (viz požadavky na funkci orgánů níže) po myeloablativní terapii.
  4. Předchozí léčba 131I-MIBG: Pacienti mohli dostávat předchozí léčbu MIBG, ačkoli kumulativní celoživotní dávka by před vstupem do studie neměla překročit 18 mCi/kg. Pacienti nesmí dostávat MIBG v kombinaci s irinotekanem. U pacientů dříve léčených MIBG musí od poslední terapie MIBG uplynout alespoň 6 měsíců.
  5. Růstový faktor(y): Všechny cytokiny nebo hematopoetické růstové faktory musí být vysazeny minimálně 7 dní před datem zahájení podávání irinotekanu podle tohoto protokolu.
  6. Předchozí léčba irinotekanem a vinkristinem: jsou povoleny s výhradou obnovení adekvátní funkce kostní dřeně, jak je uvedeno v protokolu.
• Omezení souběžné terapie: Pacienti nesmí v době vstupu do studie nebo během studie dostávat žádná jiná protirakovinná činidla nebo radioterapii. Nesmí se používat antikonvulziva indukující enzymy (fenobarbital, fenytoin, karbamazepin), protože mohou interferovat s metabolismem irinotekanu. Antikonvulziva neindukující enzymy (Keppra atd.) mohou být použita po dohodě s vedoucím studie. Použití vysokých dávek dexametazonu a použití aprepitantu jako antiemetik se nedoporučuje kvůli účinkům na metabolismus irinotekanu.

• Hematologická funkce: a. ANC: > 750/ul (žádné hematopoetické růstové faktory do 7 dnů od data zahájení podávání irinotekanu v tomto protokolu) b. Počet krevních destiček: > 50 000/µl, nezávislý na transfuzi (definováno jako bez transfuze krevních destiček po dobu jednoho týdne).

  C. Tato kritéria musí splňovat všichni pacienti bez ohledu na postižení kostní dřeně nádorem.

• Funkce ledvin: a. Glomerulární filtrační rychlost (GFR) nebo clearance kreatininu za 12–24 hodin >= 60 ml/min/1,73 m², NEBO b. Sérový kreatinin přizpůsobený věku < 1,5 x normální pro věk (viz níže):

Věk Maximum sérového kreatininu (mg/dl) < 5 let 0,8 > 5 a < 10 let 1,0 > 10 a < 15 let 1,2 > 15 let 1,5

• Funkce jater: a. Celkový bilirubin <= 1,5 x normální pro věk a b. SGPT (ALT) a SGOT (AST) < 3 x horní hranice normálu
• Srdeční funkce: Normální ejekční frakce (>=55 %) dokumentovaná buď echokardiogramem nebo radionuklidovým hodnocením MUGA NEBO normální frakční zkrácení (>= 27 %) dokumentované echokardiogramem.
• Funkce plic: Normální funkce plic bez dušnosti v klidu, nesnášenlivosti zátěže, pleurálního výpotku nebo potřeby kyslíku.
• Reprodukční funkce: Všechny postmenarchální ženy musí mít negativní moč nebo sérum beta-HCG. Muži a ženy v reprodukčním věku a ve fertilním věku musí po dobu své účasti používat účinnou antikoncepci.
• Současné zdravotní stavy: Pacienti s jinými vážnými zdravotními problémy musí být před registrací schváleni vedoucím studie.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící.
• Stav pacientů po ALLOGENICKÉ transplantaci kmenových buněk NENÍ způsobilý.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti.
• Pacienti s onemocněním jakéhokoli hlavního orgánového systému, které by ohrozilo jejich schopnost vydržet terapii.
• Pacienti, kteří jsou na hemodialýze.
• Pacienti s prokázanou alergií na cefalosporiny 3. generace.
• Pacienti nesmí mít aktivní průjem (definovaný jako > 2. stupeň na CTCAE v4 [2. stupeň = zvýšení o 4–6 stolic/den oproti výchozí hodnotě]).
• Pacienti s aktivní nebo nekontrolovanou infekcí, včetně C. difficile, > stupně 3 podle CTCAE v4. Pacienti na prodloužené antimykotické léčbě jsou vhodní, pokud jsou kultivační a biopsie negativní na suspektní radiografické léze a splňují další kritéria orgánové funkce.
• Pacienti a/nebo rodiny, kteří nejsou fyzicky a psychicky schopni spolupracovat s radiační bezpečnostní izolací.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili celotělové nebo celé břišní ozařování.
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu 131I-MIBG v kombinaci s irinotekanem.