Terapia de alta dose de 131I-MIBG combinada com vincristina e cinco dias de irinotecano para neuroblastoma resistente/recidiva

Critério de inclusão:

• Idade: Os pacientes devem ter > 1 ano e < 30 anos de idade quando registrados no estudo.
• Diagnóstico: Os pacientes devem ter um diagnóstico de neuroblastoma por verificação histológica de neuroblastoma e/ou demonstração de células tumorais na medula óssea com aumento de catecolaminas urinárias.

• Estado da doença: Os pacientes devem ter neuroblastoma de alto risco com pelo menos UM dos seguintes:

  1. Doença recorrente/progressiva a qualquer momento. Biópsia não necessária, mesmo se houver resposta parcial à terapia interveniente, exceto em pacientes com apenas um local de doença ávida por MIBG que foi irradiada nos dois meses anteriores. Esses pacientes requerem confirmação por biópsia de doença ativa residual, com biópsia de medula óssea positiva sendo confirmação adequada de doença ativa residual.
  2. Doença refratária (ou seja, menos do que uma resposta parcial à terapia de primeira linha, incluindo um mínimo de 4 ciclos de quimioterapia de indução). Nenhuma biópsia é necessária para elegibilidade para este estudo.
  3. Doença persistente após pelo menos uma resposta parcial à terapia de primeira linha (ou seja, paciente teve pelo menos uma resposta parcial à terapia de primeira linha, mas ainda tem doença residual por MIBG scan, CT/MRI ou medula óssea). Os pacientes nesta categoria são OBRIGATÓRIOS a fazer uma biópsia (biópsia de medula óssea incluída) de pelo menos um local residual demonstrando neuroblastoma viável.
• Captação de 131I-MIBG: Os pacientes devem ter evidências de captação de MIBG no tumor em ≥ um local dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo e subsequente a qualquer terapia interveniente.
• Células-tronco hematopoiéticas: Os pacientes devem ter um produto adequado de células-tronco hematopoiéticas de sangue periférico não purgado, com um mínimo de 2 X 106 células CD34+/kg disponíveis. Ter um backup de 2,0 x 106 células CD34+ viáveis/kg de PBSC não purgado é recomendado, mas não obrigatório. O uso de células-tronco purgadas ou medula óssea autóloga como fonte de doadores não é permitido. O uso de PBSC de um gêmeo idêntico é permitido.
• Desempenho e expectativa de vida: Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 6 semanas e uma pontuação de Lansky ou Karnofsky de pelo menos 60.

• Terapia anterior: Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.

  1. Quimioterapia mielossupressora e/ou biológicos: Os pacientes não são obrigados a completar a quimioterapia de reindução antes da entrada no estudo após recaída. A última dose de qualquer terapia mielossupressora ou biológica foi administrada pelo menos 2 semanas antes da data de início do irinotecano neste protocolo.
  2. Radiação: Os pacientes não devem ter recebido radiação por um período mínimo de duas semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes que receberam radiação no único local da doença ávida por MIBG dentro de dois meses após a entrada no estudo requerem confirmação por biópsia de doença ativa residual, com biópsia de medula óssea positiva sendo confirmação adequada de doença ativa residual. Um mínimo de 3 meses é necessário após terapia de radiação de grande campo anterior (ou seja, terapia cranioespinal, pulmão total, > 50% de espaço medular). Os pacientes são excluídos se tiverem recebido radiação abdominal total ou TBI (irradiação total do corpo).
  3. Transplante de células-tronco (SCT): Os pacientes são elegíveis três meses após o transplante autólogo de células-tronco. Pacientes com status pós-transplante de células-tronco alogênicas são excluídos. Deve atender à definição adequada da função da medula óssea (consulte os requisitos de função do órgão, abaixo) terapia pós-mieloablativa.
  4. Terapia anterior com 131I-MIBG: Os pacientes podem ter recebido terapia anterior com MIBG, embora a dose cumulativa ao longo da vida não deva exceder 18 mCi/kg antes da entrada no estudo. Os pacientes não devem ter recebido MIBG em combinação com irinotecano. Para pacientes previamente tratados com MIBG, pelo menos 6 meses devem ter decorrido desde a última terapia com MIBG.
  5. Fator(es) de crescimento: Todas as citocinas ou fatores de crescimento hematopoiéticos devem ser descontinuados no mínimo 7 dias antes da data de início do irinotecano neste protocolo.
  6. Terapia prévia com irinotecano e vincristina: são permitidos, sujeitos à recuperação da função adequada da medula óssea, conforme especificado no protocolo.
• Restrições de terapia concomitante: Os pacientes não devem estar recebendo nenhum outro agente anticancerígeno ou radioterapia no momento da entrada no estudo ou durante o estudo. Anticonvulsivantes indutores enzimáticos (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) não devem ser usados, pois podem interferir no metabolismo do irinotecano. Anticonvulsivantes não indutores enzimáticos (Keppra, etc.) podem ser usados ​​após discussão com o coordenador do estudo. O uso de altas doses de dexametasona e o uso de aprepitanto como antieméticos não é recomendado devido aos efeitos no metabolismo do irinotecano.

• Função hematológica: a. CAN: > 750/uL (sem fatores de crescimento hematopoiéticos dentro de 7 dias a partir da data de início do irinotecano neste protocolo) b. Contagem de plaquetas: > 50.000/µl, independente de transfusão (definida como sem transfusão de plaquetas por uma semana).

  c. Esses critérios devem ser atendidos por todos os pacientes, independentemente do envolvimento da medula óssea com o tumor.

• Função renal: a. Taxa de filtração glomerular (TFG) ou depuração de creatinina de 12-24 horas >= 60 ml/min/1,73 m², OU b. Creatinina sérica ajustada à idade < 1,5 x normal para a idade (ver abaixo):

Idade Máxima Creatinina Sérica (mg/dL) < 5 anos 0,8 > 5 e < 10 anos 1,0 > 10 e < 15 anos 1,2 > 15 anos 1,5

• Função hepática: a. Bilirrubina total <= 1,5 x normal para idade, e b. SGPT (ALT) e SGOT (AST) < 3 x limite superior do normal
• Função cardíaca: Fração de ejeção normal (>=55%) documentada por ecocardiograma ou avaliação MUGA com radionuclídeo OU fração de encurtamento normal (>= 27%) documentada por ecocardiograma.
• Função pulmonar: Função pulmonar normal sem dispnéia em repouso, intolerância ao exercício, derrame pleural ou necessidade de oxigênio.
• Função reprodutiva: Todas as mulheres pós-menarca devem ter urina ou soro beta-HCG negativos. Homens e mulheres em idade reprodutiva e com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes durante sua participação.
• Condições médicas coexistentes: Pacientes com outros problemas médicos sérios em andamento devem ser aprovados pelo coordenador do estudo antes do registro.

Critério de exclusão:

• Grávida ou lactante.
• Os pacientes com status pós-transplante de células-tronco ALLOGÊNICAS NÃO são elegíveis.
• Pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo.
• Pacientes com doença de qualquer órgão importante que comprometa sua capacidade de resistir à terapia.
• Pacientes que estão em hemodiálise.
• Pacientes com alergia documentada às cefalosporinas de 3ª geração.
• Os pacientes não devem ter diarreia ativa (definida como > Grau 2 por CTCAE v4 [Grau 2 = aumento de 4-6 evacuações/dia sobre a linha de base]).
• Pacientes com infecção ativa ou não controlada, incluindo C. difficile, de > grau 3 por CTCAE v4. Os pacientes em terapia antifúngica prolongada são elegíveis se apresentarem cultura e biópsia negativas em lesões radiográficas suspeitas e atenderem a outros critérios de função de órgãos.
• Pacientes e/ou familiares fisicamente e psicologicamente incapazes de cooperar com o isolamento de segurança contra radiação.
• Pacientes que receberam irradiação corporal total ou abdominal total.
• Pacientes que receberam terapia anterior com 131I-MIBG em combinação com irinotecano.