Terapia de dosis alta de 131I-MIBG combinada con vincristina y cinco días de irinotecán para neuroblastoma resistente/recidivante

Criterios de inclusión:

• Edad: los pacientes deben tener > 1 año y < 30 años de edad cuando se registraron en el estudio.
• Diagnóstico: Los pacientes deben tener un diagnóstico de neuroblastoma ya sea por verificación histológica de neuroblastoma y/o demostración de células tumorales en la médula ósea con aumento de catecolaminas urinarias.

• Estado de la enfermedad: los pacientes deben tener un neuroblastoma de alto riesgo con al menos UNO de los siguientes:

  1. Enfermedad recurrente/progresiva en cualquier momento. No se requiere biopsia, incluso si hay una respuesta parcial a la terapia intermedia, excepto en pacientes con un solo sitio de enfermedad ávida de MIBG que se ha irradiado en los dos meses anteriores. Dichos pacientes requieren confirmación por biopsia de la enfermedad activa residual, siendo la biopsia de médula ósea positiva una confirmación adecuada de la enfermedad activa residual.
  2. Enfermedad refractaria (es decir, menos de una respuesta parcial a la terapia de primera línea, incluido un mínimo de 4 ciclos de quimioterapia de inducción). No se requiere biopsia para la elegibilidad para este estudio.
  3. Enfermedad persistente después de al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea (es decir, el paciente ha tenido al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea, pero todavía tiene enfermedad residual según la exploración MIBG, CT/MRI o médula ósea). Se REQUIERE que los pacientes en esta categoría se sometan a una biopsia (incluida la biopsia de médula ósea) de al menos un sitio residual que demuestre un neuroblastoma viable.
• Captación de 131I-MIBG: los pacientes deben tener evidencia de captación de MIBG en el tumor en ≥ un sitio dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio y después de cualquier terapia intermedia.
• Células madre hematopoyéticas: Los pacientes deben tener un producto adecuado de células madre hematopoyéticas de sangre periférica sin purgar, con un mínimo de 2 X 106 células CD34+/kg disponibles. Se recomienda tener una copia de seguridad de 2,0 x 106 células CD34+ viables/kg de PBSC sin purgar, pero no es obligatorio. No se permite el uso de células madre purgadas o médula ósea autóloga como fuente de donante. Se permite el uso de PBSC de un gemelo idéntico.
• Rendimiento y esperanza de vida: debe tener una esperanza de vida de al menos 6 semanas y una puntuación de Lansky o Karnofsky de al menos 60.

• Terapia previa: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.

  1. Quimioterapia y/o productos biológicos mielosupresores: no se requiere que los pacientes completen la quimioterapia de reinducción antes de ingresar al estudio después de una recaída. La última dosis de cualquier tratamiento mielosupresor o biológico se administró al menos 2 semanas antes de la fecha de inicio del irinotecán en este protocolo.
  2. Radiación: los pacientes no deben haber recibido radiación durante un mínimo de dos semanas antes del ingreso al estudio. Los pacientes que recibieron radiación en el único sitio de la enfermedad con avidez de MIBG dentro de los dos meses posteriores al ingreso al estudio requieren una confirmación por biopsia de la enfermedad activa residual, siendo la biopsia de médula ósea positiva una confirmación adecuada de la enfermedad activa residual. Se requiere un mínimo de 3 meses después de una radioterapia de campo grande previa (es decir, terapia craneoespinal, pulmón total, > 50% espacio medular). Los pacientes están excluidos si han recibido radiación abdominal total o TBI (irradiación corporal total).
  3. Trasplante de células madre (SCT): los pacientes son elegibles tres meses después del trasplante autólogo de células madre. Se excluye el estado de los pacientes después de un trasplante alogénico de células madre. Debe cumplir con la definición adecuada de función de la médula ósea (consulte los requisitos de función de los órganos, a continuación) después de la terapia mieloablativa.
  4. Terapia previa con 131I-MIBG: los pacientes pueden haber recibido terapia previa con MIBG, aunque la dosis acumulada de por vida no debe exceder los 18 mCi/kg antes del ingreso al estudio. Los pacientes no deben haber recibido MIBG en combinación con irinotecan. Para los pacientes tratados previamente con MIBG, deben haber transcurrido al menos 6 meses desde la última terapia con MIBG.
  5. Factor(es) de crecimiento: todas las citoquinas o factores de crecimiento hematopoyético deben suspenderse al menos 7 días antes de la fecha de inicio del irinotecán en este protocolo.
  6. Terapia previa con irinotecán y vincristina: están permitidas, sujetas a la recuperación de la función adecuada de la médula ósea como se especifica en el protocolo.
• Restricciones de terapia concomitante: los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro agente anticancerígeno o radioterapia al momento de ingresar al estudio o durante el mismo. No se deben utilizar anticonvulsivos inductores de enzimas (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), ya que pueden interferir con el metabolismo del irinotecán. Los anticonvulsivos que no inducen enzimas (Keppra, etc.) se pueden usar después de discutirlo con el presidente del estudio. No se recomienda el uso de dosis altas de dexametasona ni el uso de aprepitant como antieméticos debido a los efectos sobre el metabolismo del irinotecán.

• Función hematológica: a. RAN: > 750/uL (sin factores de crecimiento hematopoyético dentro de los 7 días posteriores a la fecha de inicio de irinotecán en este protocolo) b. Recuento de plaquetas: > 50.000/µl, independiente de la transfusión (definido como sin transfusión de plaquetas durante una semana).

  C. Todos los pacientes deben cumplir estos criterios, independientemente de la afectación de la médula ósea por el tumor.

• Función renal: a. Tasa de filtración glomerular (TFG) o aclaramiento de creatinina de 12 a 24 horas >= 60 ml/min/1,73 m², O b. Creatinina sérica ajustada por edad < 1,5 veces lo normal para la edad (ver a continuación):

Edad Creatinina sérica máxima (mg/dL) < 5 años 0,8 > 5 y < 10 años 1,0 > 10 y < 15 años 1,2 > 15 años 1,5

• Función hepática: a. Bilirrubina total <= 1,5 x normal para la edad, y b. SGPT (ALT) y SGOT (AST) < 3 x límite superior de lo normal
• Función cardíaca: Fracción de eyección normal (>= 55 %) documentada por ecocardiograma o evaluación MUGA con radionúclidos O acortamiento fraccional normal (>= 27 %) documentada por ecocardiograma.
• Función pulmonar: Función pulmonar normal sin disnea de reposo, intolerancia al ejercicio, derrame pleural ni requerimiento de oxígeno.
• Función reproductiva: todas las mujeres posmenárquicas deben tener una beta-HCG negativa en orina o suero. Los hombres y las mujeres en edad reproductiva y en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos mientras dure su participación.
• Condiciones médicas coexistentes: los pacientes con otros problemas médicos graves en curso deben ser aprobados por el presidente del estudio antes del registro.

Criterio de exclusión:

• Embarazada o lactando.
• El estado de los pacientes después de un trasplante de células madre ALOGENÉICO NO es elegible.
• Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Pacientes con enfermedad de cualquier sistema orgánico importante que comprometa su capacidad para soportar la terapia.
• Pacientes que están en hemodiálisis.
• Pacientes con alergia documentada a las cefalosporinas de tercera generación.
• Los pacientes no deben tener diarrea activa (definida como > Grado 2 según CTCAE v4 [Grado 2 = aumento de 4-6 deposiciones/día sobre el valor inicial]).
• Pacientes con una infección activa o no controlada, incluida C. difficile, de > grado 3 según CTCAE v4. Los pacientes en terapia antifúngica prolongada son elegibles si tienen cultivo y biopsia negativos en lesiones radiográficas sospechosas y cumplen con otros criterios de función orgánica.
• Pacientes y/o familiares incapaces física y psicológicamente de cooperar con el aislamiento de seguridad radiológica.
• Pacientes que hayan recibido radiación previa de todo el cuerpo o de todo el abdomen.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con 131I-MIBG en combinación con irinotecán.