Hochdosierte 131I-MIBG-Therapie kombiniert mit Vincristin und fünf Tagen Irinotecan bei resistentem/rezidiviertem Neuroblastom

Einschlusskriterien:

• Alter: Die Patienten müssen bei der Registrierung für die Studie > 1 Jahr und < 30 Jahre alt sein.
• Diagnose: Patienten müssen eine Neuroblastom-Diagnose haben, entweder durch histologischen Nachweis des Neuroblastoms und/oder Nachweis von Tumorzellen im Knochenmark mit erhöhten Katecholaminen im Urin.

• Krankheitsstatus: Die Patienten müssen ein Hochrisiko-Neuroblastom mit mindestens EINEM der folgenden Punkte haben:

  1. Rezidivierende/fortschreitende Erkrankung zu jeder Zeit. Keine Biopsie erforderlich, auch wenn teilweise auf die intervenierende Therapie anspricht, außer bei Patienten mit nur einer Stelle einer MIBG-aviden Erkrankung, die innerhalb der vorangegangenen zwei Monate bestrahlt wurde. Solche Patienten benötigen eine Biopsie-Bestätigung der verbleibenden aktiven Erkrankung, wobei eine positive Knochenmarkbiopsie eine angemessene Bestätigung der verbleibenden aktiven Erkrankung ist.
  2. Refraktäre Erkrankung (d. h. weniger als partielles Ansprechen auf eine Erstlinientherapie, einschließlich mindestens 4 Zyklen Induktionschemotherapie). Für die Teilnahme an dieser Studie ist keine Biopsie erforderlich.
  3. Anhaltende Erkrankung nach mindestens teilweisem Ansprechen auf die Erstlinientherapie (d. h. Der Patient hat zumindest teilweise auf die Erstlinientherapie angesprochen, hat aber immer noch eine Resterkrankung gemäß MIBG-Scan, CT/MRT oder Knochenmark). Patienten in dieser Kategorie müssen eine Biopsie (einschließlich Knochenmarkbiopsie) an mindestens einer verbleibenden Stelle haben, die ein lebensfähiges Neuroblastom nachweist.
• 131I-MIBG-Aufnahme: Die Patienten müssen innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie und nach jeder dazwischenliegenden Therapie einen Nachweis für eine MIBG-Aufnahme in den Tumor an ≥ einer Stelle haben.
• Hämatopoetische Stammzellen: Die Patienten müssen über ein ausreichendes ungereinigtes hämatopoetisches Stammzellenprodukt aus peripherem Blut mit mindestens 2 x 106 CD34+-Zellen/kg verfügen. Ein Backup von 2,0 x 106 lebensfähigen CD34+-Zellen/kg ungespülter PBSC wird empfohlen, ist aber nicht erforderlich. Die Verwendung von gereinigten Stammzellen oder autologem Knochenmark als Spenderquelle ist nicht erlaubt. Die Verwendung von PBSC eines eineiigen Zwillings ist erlaubt.
• Leistung und Lebenserwartung: Muss eine Lebenserwartung von mindestens 6 Wochen und einen Lansky- oder Karnofsky-Score von mindestens 60 haben.

• Vorherige Therapie: Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

  1. Myelosuppressive Chemotherapie und/oder Biologika: Patienten müssen nach einem Rezidiv keine Reinduktionschemotherapie vor Aufnahme in die Studie abschließen. Die letzte Dosis einer myelosuppressiven oder biologischen Therapie wurde mindestens 2 Wochen vor dem Startdatum für Irinotecan gemäß diesem Protokoll verabreicht.
  2. Bestrahlung: Die Patienten dürfen mindestens zwei Wochen vor Studienbeginn keine Bestrahlung erhalten haben. Patienten, die innerhalb von zwei Monaten nach Studieneintritt eine Bestrahlung am einzigen Ort der MIBG-aviden Erkrankung erhalten haben, benötigen eine Biopsie-Bestätigung der verbleibenden aktiven Erkrankung, wobei eine positive Knochenmarkbiopsie eine angemessene Bestätigung der verbleibenden aktiven Erkrankung ist. Nach vorheriger Großfeld-Strahlentherapie (d. h. Craniospinale Therapie, Gesamtlunge, > 50 % Markraum). Patienten sind ausgeschlossen, wenn sie eine Ganzkörperbestrahlung oder TBI (Ganzkörperbestrahlung) erhalten haben.
  3. Stammzelltransplantation (SCT): Patienten sind drei Monate nach der autologen Stammzelltransplantation förderfähig. Patientenstatus nach allogener Stammzelltransplantation sind ausgeschlossen. Muss eine angemessene Definition der Knochenmarkfunktion erfüllen (siehe Anforderungen an die Organfunktion unten) postmyeloablative Therapie.
  4. Vorherige 131I-MIBG-Therapie: Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige MIBG-Therapie erhalten, obwohl die kumulative Lebenszeitdosis vor Studieneintritt 18 mCi/kg nicht überschreiten sollte. Die Patienten dürfen MIBG nicht in Kombination mit Irinotecan erhalten haben. Bei Patienten, die zuvor mit MIBG behandelt wurden, müssen seit der letzten MIBG-Therapie mindestens 6 Monate vergangen sein.
  5. Wachstumsfaktor(en): Alle Zytokine oder hämatopoetischen Wachstumsfaktoren müssen mindestens 7 Tage vor dem Startdatum für Irinotecan gemäß diesem Protokoll abgesetzt werden.
  6. Vorherige Therapie mit Irinotecan und Vincristin: sind zulässig, sofern sich eine angemessene Knochenmarkfunktion wie im Protokoll angegeben erholt hat.
• Einschränkungen bei gleichzeitiger Therapie: Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder während der Studie keine anderen Antikrebsmittel oder Strahlentherapie erhalten. Enzyminduzierende Antikonvulsiva (Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) dürfen nicht angewendet werden, da diese den Metabolismus von Irinotecan beeinträchtigen können. Nicht-enzyminduzierende Antikonvulsiva (Keppra usw.) können nach Rücksprache mit dem Studienleiter verwendet werden. Die Anwendung von hochdosiertem Dexamethason und die Anwendung von Aprepitant als Antiemetika wird aufgrund von Auswirkungen auf den Metabolismus von Irinotecan nicht empfohlen.

• Hämatologische Funktion: a. ANC: > 750/uL (keine hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb von 7 Tagen nach dem Startdatum für Irinotecan in diesem Protokoll) b. Thrombozytenzahl: > 50.000/µl, transfusionsunabhängig (definiert als keine Thrombozytentransfusion für eine Woche).

  C. Diese Kriterien müssen von allen Patienten erfüllt werden, unabhängig von einer Beteiligung des Knochenmarks am Tumor.

• Nierenfunktion: a. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) oder 12-24-Stunden-Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m² ODER b. Altersangepasstes Serumkreatinin < 1,5 x altersüblich (siehe unten):

Alter Maximales Serumkreatinin (mg/dl) < 5 Jahre 0,8 > 5 und < 10 Jahre 1,0 > 10 und < 15 Jahre 1,2 > 15 Jahre 1,5

• Leberfunktion: a. Gesamtbilirubin <= 1,5 x altersnormal und b. SGPT (ALT) und SGOT (AST) < 3 x Obergrenze des Normalwerts
• Herzfunktion: Normale Ejektionsfraktion (>=55 %), dokumentiert entweder durch Echokardiogramm oder Radionuklid-MUGA-Bewertung ODER normale fraktionelle Verkürzung (>= 27 %), dokumentiert durch Echokardiogramm.
• Lungenfunktion: Normale Lungenfunktion ohne Ruhedyspnoe, Belastungsunverträglichkeit, Pleuraerguss oder Sauerstoffbedarf.
• Fortpflanzungsfunktion: Alle Frauen nach der Menarche müssen ein negatives Beta-HCG im Urin oder Serum haben. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter und im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer ihrer Teilnahme eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Begleiterkrankungen: Patienten mit anderen anhaltenden schwerwiegenden medizinischen Problemen müssen vor der Registrierung vom Studienleiter genehmigt werden.

Ausschlusskriterien:

• Schwanger oder stillend.
• Der Status der Patienten nach der ALLOGENISCHEN Stammzelltransplantation ist NICHT förderfähig.
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen.
• Patienten mit Erkrankungen eines wichtigen Organsystems, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen würden, einer Therapie standzuhalten.
• Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen.
• Patienten mit einer dokumentierten Allergie gegen Cephalosporine der 3. Generation.
• Die Patienten dürfen keinen aktiven Durchfall haben (definiert als > Grad 2 gemäß CTCAE v4 [Grad 2 = Zunahme von 4-6 Stuhlgängen/Tag gegenüber dem Ausgangswert]).
• Patienten mit einer aktiven oder unkontrollierten Infektion, einschließlich C. difficile, von > Grad 3 gemäß CTCAE v4. Patienten unter längerer antimykotischer Therapie sind geeignet, wenn sie bei Verdacht auf radiologische Läsionen in Kultur und Biopsie negativ sind und andere Organfunktionskriterien erfüllen.
• Patienten und/oder Familien, die physisch und psychisch nicht in der Lage sind, mit der Strahlenschutzisolierung zusammenzuarbeiten.
• Patienten, die zuvor eine Ganzkörper- oder Ganzbauchbestrahlung erhalten haben.
• Patienten, die zuvor eine 131I-MIBG-Therapie in Kombination mit Irinotecan erhalten haben.