Højdosis 131I-MIBG-terapi kombineret med vincristin og fem dages irinotecan til resistent/tilbagefaldende neuroblastom

Inklusionskriterier:

• Alder: Patienter skal være >1 år og < 30 år, når de er registreret i undersøgelsen.
• Diagnose: Patienter skal have diagnosen neuroblastom enten ved histologisk verifikation af neuroblastom og/eller påvisning af tumorceller i knoglemarven med øget urin katekolamin.

• Sygdomsstatus: Patienter skal have højrisiko neuroblastom med mindst EN af følgende:

  1. Tilbagevendende/progressiv sygdom til enhver tid. Biopsi ikke påkrævet, selv om delvis respons på intervenerende behandling undtagen hos patienter med kun ét sted med MIBG-ivrig sygdom, som er blevet bestrålet inden for de foregående to måneder. Sådanne patienter kræver biopsibekræftelse af resterende aktiv sygdom, hvor positiv knoglemarvsbiopsi er tilstrækkelig bekræftelse af resterende aktiv sygdom.
  2. Refraktær sygdom (dvs. mindre end en delvis respons på frontlinjebehandling, inklusive minimum 4 cyklusser med induktionskemoterapi). Der kræves ingen biopsi for at være berettiget til denne undersøgelse.
  3. Vedvarende sygdom efter mindst en delvis respons på frontlinjebehandling (dvs. patienten har haft mindst et delvist respons på frontlinjebehandling, men har stadig resterende sygdom ved MIBG-scanning, CT/MRI eller knoglemarv). Patienter i denne kategori SKAL have en biopsi (inklusive knoglemarvsbiopsi) af mindst ét ​​resterende sted, der viser levedygtigt neuroblastom.
• 131I-MIBG-optagelse: Patienterne skal have tegn på MIBG-optagelse i tumor på ≥ ét sted inden for 4 uger før påbegyndelse af studiet og efter eventuel intervenerende behandling.
• Hæmatopoietiske stamceller: Patienter skal have et tilstrækkeligt udrenset hæmatopoietisk stamcelleprodukt fra perifert blod med mindst 2 X 106 CD34+ celler/kg til rådighed. Det anbefales at have en backup af 2,0 x 106 levedygtige CD34+-celler/kg urenset PBSC, men ikke påkrævet. Brug af rensede stamceller eller autolog knoglemarv som donorkilde er ikke tilladt. Brug af PBSC fra en identisk tvilling er tilladt.
• Ydeevne og forventet levetid: Skal have en forventet levetid på mindst 6 uger og en Lansky- eller Karnofsky-score på mindst 60.

• Forudgående behandling: Patienter skal være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.

  1. Myelosuppressiv kemoterapi og/eller biologiske lægemidler: Patienter er ikke forpligtet til at fuldføre re-induktionskemoterapi før studiestart efter tilbagefald. Sidste dosis af enhver myelosuppressiv eller biologisk behandling blev givet mindst 2 uger før startdatoen for irinotecan på denne protokol.
  2. Stråling: Patienter må ikke have modtaget stråling i mindst to uger før studiestart. Patienter, som modtog stråling til det eneste sted for MIBG-ivrig sygdom inden for to måneder efter undersøgelsens start, kræver biopsibekræftelse af resterende aktiv sygdom, hvor positiv knoglemarvsbiopsi er tilstrækkelig bekræftelse af resterende aktiv sygdom. Der kræves mindst 3 måneder efter forudgående strålebehandling i stort felt (dvs. kraniospinalbehandling, total lunge, > 50 % marvplads). Patienter udelukkes, hvis de har modtaget hel abdominal stråling eller TBI (total body irradiation).
  3. Stamcelletransplantation (SCT): Patienter er kvalificerede tre måneder efter autolog stamcelletransplantation. Patientstatus post-allogen stamcelletransplantation er udelukket. Skal opfylde en passende definition af knoglemarvsfunktion (se krav til organfunktion nedenfor) post-myeloablativ terapi.
  4. Forudgående 131I-MIBG-behandling: Patienter kan have modtaget tidligere MIBG-behandling, selvom den kumulative livstidsdosis ikke bør overstige 18 mCi/kg før undersøgelsens start. Patienter må ikke have fået MIBG i kombination med irinotecan. For patienter, der tidligere er behandlet med MIBG, skal der være gået mindst 6 måneder siden sidste MIBG-behandling.
  5. Vækstfaktor(er): Alle cytokiner eller hæmatopoietiske vækstfaktorer skal seponeres mindst 7 dage før startdatoen for irinotecan på denne protokol.
  6. Forudgående behandling med irinotecan og vincristin: er tilladt under forudsætning af genopretning af tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som specificeret i protokollen.
• Begrænsninger for samtidig terapi: Patienter må ikke modtage andre anticancermidler eller strålebehandling på tidspunktet for undersøgelsens start eller under undersøgelsen. Enzyminducerende antikonvulsiva (phenobarbital, phenytoin, carbamazepin) må ikke anvendes, da disse kan interferere med irinotecan metabolisme. Ikke-enzym-inducerende antikonvulsiva (Keppra, etc.) kan anvendes efter drøftelse med studieleder. Brug af højdosis dexamethason og brug af aprepitant som antiemetika anbefales ikke på grund af virkninger på irinotecan-metabolismen.

• Hæmatologisk funktion: a. ANC: > 750/uL (ingen hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 7 dage efter startdatoen for irinotecan på denne protokol) b. Blodpladeantal: > 50.000/µl, transfusionsuafhængig (defineret som ingen blodpladetransfusion i en uge).

  c. Disse kriterier skal opfyldes af alle patienter, uanset knoglemarvsinvolvering med tumor.

• Nyrefunktion: a. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) eller 12-24 timers kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m², ELLER b. Aldersjusteret serumkreatinin < 1,5 x normal for alder (se nedenfor):

Alder Maksimal serumkreatinin (mg/dL) < 5 år 0,8 > 5 og < 10 år 1,0 > 10 og < 15 år 1,2 > 15 år 1,5

• Leverfunktion: a. Total bilirubin <= 1,5 x normal for alder, og b. SGPT (ALT) og SGOT (AST) < 3 x øvre normalgrænse
• Hjertefunktion: Normal ejektionsfraktion (>=55%) dokumenteret ved enten ekkokardiogram eller radionuklid MUGA evaluering ELLER normal fraktioneret forkortelse (>= 27%) dokumenteret ved ekkokardiogram.
• Lungefunktion: Normal lungefunktion uden dyspnø i hvile, træningsintolerance, pleural effusion eller iltbehov.
• Reproduktiv funktion: Alle postmenarkale kvinder skal have en negativ urin eller serum beta-HCG. Mænd og kvinder i den fødedygtige alder og i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention i hele deres deltagelse.
• Sameksisterende medicinske tilstande: Patienter med andre igangværende alvorlige medicinske problemer skal godkendes af studielederen inden registrering.

Ekskluderingskriterier:

• Gravid eller ammende.
• Patientstatus efter ALLOGENE stamcelletransplantation er IKKE berettiget.
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.
• Patienter med sygdom i et større organsystem, som ville kompromittere deres evne til at modstå terapi.
• Patienter, der er i hæmodialyse.
• Patienter med dokumenteret allergi over for 3. generations cefalosporiner.
• Patienter må ikke have aktiv diarré (defineret som > grad 2 pr. CTCAE v4 [grad 2 = stigning på 4-6 afføringer/dag i forhold til baseline]).
• Patienter med en aktiv eller ukontrolleret infektion, inklusive C. difficile, på > grad 3 pr. CTCAE v4. Patienter i langvarig antifungal behandling er berettiget, hvis de er kultur- og biopsinegative i formodede røntgenlæsioner og opfylder andre organfunktionskriterier.
• Patienter og/eller familier, der er fysisk og psykisk ude af stand til at samarbejde med strålesikkerhedsisolationen.
• Patienter, der tidligere har modtaget stråling fra hele kroppen eller hele abdomen.
• Patienter, der tidligere har modtaget 131I-MIBG-behandling i kombination med irinotecan.