Terapia dużymi dawkami 131I-MIBG w połączeniu z winkrystyną i pięciodniowym irynotekanem w leczeniu opornego/nawracającego nerwiaka niedojrzałego

Kryteria przyjęcia:

• Wiek: Pacjenci muszą mieć >1 rok i <30 lat w momencie rejestracji do badania.
• Diagnoza: Pacjenci muszą mieć rozpoznanie nerwiaka niedojrzałego poprzez weryfikację histologiczną nerwiaka niedojrzałego i/lub wykrycie komórek nowotworowych w szpiku kostnym ze zwiększonym stężeniem katecholamin w moczu.

• Status choroby: Pacjenci muszą mieć nerwiaka niedojrzałego wysokiego ryzyka z co najmniej JEDNYM z poniższych:

  1. Nawracająca/postępująca choroba w dowolnym momencie. Biopsja nie jest wymagana, nawet w przypadku częściowej odpowiedzi na leczenie interwencyjne, z wyjątkiem pacjentów z tylko jednym ogniskiem choroby z tendencją do MIBG, które zostało napromieniowane w ciągu ostatnich dwóch miesięcy. Tacy pacjenci wymagają potwierdzenia biopsji resztkowej aktywnej choroby, przy czym dodatni wynik biopsji szpiku kostnego jest wystarczającym potwierdzeniem resztkowej aktywnej choroby.
  2. Choroba oporna na leczenie (tj. mniej niż częściowa odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, w tym co najmniej 4 cykle chemioterapii indukcyjnej). Do zakwalifikowania się do tego badania nie jest wymagana biopsja.
  3. Utrzymująca się choroba po przynajmniej częściowej odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu (tj. pacjent miał przynajmniej częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, ale nadal ma chorobę resztkową w badaniu MIBG, CT/MRI lub szpiku kostnym). Pacjenci z tej kategorii WYMAGAJĄ wykonania biopsji (w tym biopsji szpiku kostnego) co najmniej jednego miejsca resztkowego wykazującego żywotny nerwiak niedojrzały.
• Wychwyt 131I-MIBG: Pacjenci muszą mieć dowód wychwytu MIBG do guza w ≥ jednym miejscu w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania i po jakiejkolwiek terapii interwencyjnej.
• Hematopoetyczne komórki macierzyste: Pacjenci muszą mieć odpowiedni nieoczyszczony produkt hematopoetycznych komórek macierzystych krwi obwodowej, z dostępnymi co najmniej 2 x 106 komórek CD34+/kg. Zaleca się posiadanie kopii zapasowej 2,0 x 106 żywotnych komórek CD34+/kg nieoczyszczonych PBSC, ale nie jest to wymagane. Wykorzystanie oczyszczonych komórek macierzystych lub autologicznego szpiku kostnego jako źródła dawców jest niedozwolone. Dozwolone jest użycie PBSC od bliźniaka jednojajowego.
• Wydajność i oczekiwana długość życia: Oczekiwana długość życia musi wynosić co najmniej 6 tygodni, a wynik Lansky'ego lub Karnofsky'ego wynosi co najmniej 60.

• Wcześniejsza terapia: Przed przystąpieniem do tego badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii.

  1. Chemioterapia mielosupresyjna i/lub leki biologiczne: Pacjenci nie muszą przechodzić chemioterapii reindukcyjnej przed włączeniem do badania po nawrocie choroby. Ostatnią dawkę jakiejkolwiek terapii mielosupresyjnej lub biologicznej podano co najmniej 2 tygodnie przed datą rozpoczęcia stosowania irynotekanu w tym protokole.
  2. Promieniowanie: Pacjenci nie mogą być naświetlani przez co najmniej dwa tygodnie przed włączeniem do badania. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię jedynego ogniska choroby związanej z MIBG w ciągu dwóch miesięcy od włączenia do badania, wymagają potwierdzenia biopsji resztkowej aktywnej choroby, przy czym dodatni wynik biopsji szpiku kostnego jest wystarczającym potwierdzeniem resztkowej aktywnej choroby. Wymagane są co najmniej 3 miesiące po uprzedniej radioterapii dużym polem (tj. terapia czaszkowo-rdzeniowa, całe płuco, > 50% szpiku kostnego). Pacjenci są wykluczeni, jeśli otrzymali radioterapię całego brzucha lub TBI (napromienianie całego ciała).
  3. Przeszczep komórek macierzystych (SCT): Pacjenci kwalifikują się trzy miesiące po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych. Wyklucza się stan pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. Musi spełniać odpowiednią definicję funkcji szpiku kostnego (patrz poniżej wymagania dotyczące funkcji narządów) po leczeniu mieloablacyjnym.
  4. Wcześniejsza terapia 131I-MIBG: Pacjenci mogli być wcześniej leczeni MIBG, chociaż skumulowana życiowa dawka nie powinna przekraczać 18 mCi/kg przed włączeniem do badania. Pacjenci nie mogli otrzymywać MIBG w skojarzeniu z irynotekanem. W przypadku pacjentów leczonych wcześniej MIBG od ostatniej terapii MIBG musi upłynąć co najmniej 6 miesięcy.
  5. Czynnik(i) wzrostu: Wszystkie cytokiny lub hematopoetyczne czynniki wzrostu należy odstawić co najmniej 7 dni przed datą rozpoczęcia stosowania irynotekanu zgodnie z tym protokołem.
  6. Wcześniejsza terapia irynotekanem i winkrystyną: jest dozwolona pod warunkiem przywrócenia prawidłowej funkcji szpiku kostnego zgodnie z protokołem.
• Ograniczenia dotyczące terapii towarzyszącej: Pacjenci nie mogą otrzymywać żadnych innych leków przeciwnowotworowych ani radioterapii w momencie rozpoczęcia badania lub w trakcie badania. Nie wolno stosować leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina), ponieważ mogą one wpływać na metabolizm irynotekanu. Leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów (Keppra, itp.) można stosować po omówieniu z przewodniczącym. Ze względu na wpływ na metabolizm irynotekanu nie zaleca się stosowania dużych dawek deksametazonu oraz stosowania aprepitantu jako leków przeciwwymiotnych.

• Funkcja hematologiczna: a. ANC: > 750/ul (brak hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu 7 dni od daty rozpoczęcia stosowania irynotekanu w tym protokole) b. Liczba płytek krwi: > 50 000/µl, niezależna od transfuzji (zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez jeden tydzień).

  C. Kryteria te muszą być spełnione przez wszystkich pacjentów, niezależnie od zajęcia szpiku kostnego przez nowotwór.

• Czynność nerek: Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) lub 12-24-godzinny klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m² LUB b. Stężenie kreatyniny w surowicy dostosowane do wieku < 1,5 x normy dla wieku (patrz poniżej):

Wiek Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) < 5 lat 0,8 > 5 i < 10 lat 1,0 > 10 i < 15 lat 1,2 > 15 lat 1,5

• Czynność wątroby: a. bilirubina całkowita <= 1,5 x norma dla wieku, oraz b. SGPT (ALT) i SGOT (AST) < 3 x górna granica normy
• Czynność serca: prawidłowa frakcja wyrzutowa (>=55%) udokumentowana przez echokardiogram lub ocenę radionuklidu MUGA LUB normalne ułamkowe skrócenie (>= 27%) udokumentowane przez echokardiogram.
• Czynność płuc: Prawidłowa czynność płuc bez duszności spoczynkowej, nietolerancji wysiłku, wysięku opłucnowego lub zapotrzebowania na tlen.
• Funkcje rozrodcze: Wszystkie kobiety po menarchii muszą mieć ujemny wynik beta-HCG w moczu lub w surowicy. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym i mogący zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały czas trwania programu.
• Współistniejące schorzenia: Pacjenci z innymi trwającymi poważnymi problemami medycznymi muszą zostać zatwierdzeni przez kierownika badania przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

• Ciąża lub karmienie piersią.
• Stan pacjentów po ALLOGENOWYM przeszczepieniu komórek macierzystych NIE kwalifikuje się.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania.
• Pacjenci z chorobą dowolnego głównego układu narządów, która mogłaby zagrozić ich zdolności do wytrzymania leczenia.
• Pacjenci poddawani hemodializie.
• Pacjenci z udokumentowaną alergią na cefalosporyny III generacji.
• Pacjenci nie mogą mieć czynnej biegunki (zdefiniowanej jako > stopnia 2 według CTCAE v4 [stopień 2 = zwiększenie o 4-6 stolców dziennie w stosunku do wartości początkowej]).
• Pacjenci z aktywną lub niekontrolowaną infekcją, w tym C. difficile, stopnia > 3 według CTCAE v4. Pacjenci poddawani przedłużonej terapii przeciwgrzybiczej kwalifikują się, jeśli posiew i biopsja nie wykazują podejrzanych zmian radiologicznych i spełniają inne kryteria funkcji narządów.
• Pacjenci i/lub rodziny, którzy fizycznie i psychicznie nie są w stanie współpracować z izolacją radiologiczną.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię całego ciała lub całej jamy brzusznej.
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię 131I-MIBG w skojarzeniu z irynotekanem.