Терапия высокими дозами 131I-MIBG в сочетании с винкристином и пятидневным курсом иринотекана при резистентной/рецидивирующей нейробластоме

Критерии включения:

• Возраст: на момент регистрации в исследовании пациенты должны быть старше 1 года и моложе 30 лет.
• Диагноз: у пациентов должен быть диагностирован нейробластома путем гистологической проверки нейробластомы и/или демонстрации опухолевых клеток в костном мозге с повышенным содержанием катехоламинов в моче.

• Статус заболевания: у пациентов должна быть нейробластома высокого риска по крайней мере с ОДНИМ из следующего:

  1. Рецидивирующее/прогрессирующее заболевание в любое время. Биопсия не требуется, даже при частичном ответе на промежуточную терапию, за исключением пациентов только с одним очагом MIBG-зависимого заболевания, которое было облучено в течение предшествующих двух месяцев. Таким пациентам требуется биопсия для подтверждения остаточного активного заболевания, при этом положительный результат биопсии костного мозга является адекватным подтверждением остаточного активного заболевания.
  2. Рефрактерное заболевание (т. е. менее чем частичный ответ на передовую терапию, включая как минимум 4 цикла индукционной химиотерапии). Для участия в этом исследовании биопсия не требуется.
  3. Персистирующее заболевание после хотя бы частичного ответа на передовую терапию (т. пациент имел по крайней мере частичный ответ на передовую терапию, но все еще имеет остаточное заболевание по MIBG-сканированию, КТ/МРТ или костному мозгу). Пациентам этой категории ТРЕБУЕТСЯ биопсия (включая биопсию костного мозга) по крайней мере одного остаточного участка, демонстрирующего жизнеспособную нейробластому.
• Поглощение 131I-MIBG: у пациентов должны быть доказательства поглощения MIBG опухолью в ≥ одном месте в течение 4 недель до включения в исследование и после любой промежуточной терапии.
• Гемопоэтические стволовые клетки: пациенты должны иметь адекватный неочищенный продукт гемопоэтических стволовых клеток периферической крови, минимум 2 х 106 CD34+ клеток/кг. Наличие резерва 2,0 x 106 жизнеспособных клеток CD34+/кг неочищенных PBSC рекомендуется, но не требуется. Использование очищенных стволовых клеток или аутологичного костного мозга в качестве донорского источника не допускается. Допускается использование ПБСК от однояйцевого близнеца.
• Производительность и ожидаемая продолжительность жизни: ожидаемая продолжительность жизни должна составлять не менее 6 недель, а балл Лански или Карновски должен быть не менее 60.

• Предыдущая терапия: пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.

  1. Миелосупрессивная химиотерапия и/или биологические препараты. Пациенты не обязаны проходить повторную индукционную химиотерапию до включения в исследование после рецидива. Последняя доза любой миелосупрессивной или биологической терапии вводилась не менее чем за 2 недели до даты начала приема иринотекана по данному протоколу.
  2. Лучевая терапия: пациенты не должны получать лучевую терапию как минимум за две недели до включения в исследование. Пациенты, получившие лучевую терапию на единственный участок MIBG-зависимого заболевания в течение двух месяцев после включения в исследование, нуждаются в биопсии для подтверждения остаточного активного заболевания, при этом положительный результат биопсии костного мозга является адекватным подтверждением остаточного активного заболевания. Минимум 3 месяца требуется после предшествующей лучевой терапии с большим полем (т. краниоспинальная терапия, тотальное легкое, > 50% пространства костного мозга). Пациенты исключаются, если они получили облучение всей брюшной полости или ЧМТ (тотальное облучение тела).
  3. Трансплантация стволовых клеток (SCT): Пациенты имеют право на участие через три месяца после трансплантации аутологичных стволовых клеток. Состояние пациентов после аллогенной трансплантации стволовых клеток исключено. Должен соответствовать адекватному определению функции костного мозга (см. требования к функциям органов ниже) после миелоаблативной терапии.
  4. Предшествующая терапия 131I-MIBG: пациенты могли ранее получать терапию MIBG, хотя кумулятивная пожизненная доза не должна превышать 18 мКи/кг до включения в исследование. Пациенты не должны получать MIBG в комбинации с иринотеканом. Для пациентов, ранее получавших MIBG, должно пройти не менее 6 месяцев с момента последней терапии MIBG.
  5. Фактор(ы) роста: прием всех цитокинов или гемопоэтических факторов роста должен быть прекращен как минимум за 7 дней до даты начала приема иринотекана по данному протоколу.
  6. Предшествующая терапия иринотеканом и винкристином: разрешена при условии восстановления адекватной функции костного мозга, как указано в протоколе.
• Ограничения по сопутствующей терапии: пациенты не должны получать какие-либо другие противораковые препараты или лучевую терапию на момент включения в исследование или во время исследования. Противосудорожные препараты, индуцирующие ферменты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), не должны использоваться, так как они могут влиять на метаболизм иринотекана. Противосудорожные препараты, не индуцирующие ферменты (Кеппра и др.), можно использовать после обсуждения с руководителем исследования. Применение высоких доз дексаметазона и применение апрепитанта в качестве противорвотных средств не рекомендуется из-за влияния на метаболизм иринотекана.

• Гематологическая функция: а. ANC: > 750/мкл (отсутствие гемопоэтических факторов роста в течение 7 дней с даты начала приема иринотекана по данному протоколу) b. Количество тромбоцитов: > 50 000/мкл, независимо от переливания крови (определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение одной недели).

  в. Этим критериям должны соответствовать все пациенты, независимо от поражения костного мозга опухолью.

• Функция почек: а. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) или 12–24-часовой клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 м², ИЛИ б. Скорректированный по возрасту уровень креатинина в сыворотке <1,5 от нормы для возраста (см. ниже):

Возраст Максимальный сывороточный креатинин (мг/дл) < 5 лет 0,8 > 5 и < 10 лет 1,0 > 10 и < 15 лет 1,2 > 15 лет 1,5

• Функция печени: А. Общий билирубин <= 1,5 от нормы для возраста, и b. SGPT (ALT) и SGOT (AST) <3 x верхний предел нормы
• Сердечная функция: нормальная фракция выброса (>=55%), подтвержденная эхокардиограммой или радионуклидной оценкой MUGA, ИЛИ нормальное фракционное укорочение (>=27%), подтвержденное эхокардиограммой.
• Функция легких: нормальная функция легких без одышки в покое, непереносимости физической нагрузки, плеврального выпота или потребности в кислороде.
• Репродуктивная функция: все женщины после менархе должны иметь отрицательный результат на бета-ХГЧ в моче или сыворотке. Мужчины и женщины репродуктивного возраста и детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции на протяжении всего времени своего участия.
• Сопутствующие заболевания: пациенты с другими текущими серьезными медицинскими проблемами должны быть одобрены исследовательским центром до регистрации.

Критерий исключения:

• Беременные или кормящие.
• Статус пациентов после АЛЛОГЕННОЙ трансплантации стволовых клеток НЕ подходит.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.
• Пациенты с заболеванием любой крупной системы органов, которое ставит под угрозу их способность выдерживать терапию.
• Пациенты, находящиеся на гемодиализе.
• Пациенты с подтвержденной аллергией на цефалоспорины 3-го поколения.
• У пациентов не должно быть активной диареи (определяемой как > 2 степени по CTCAE v4 [степень 2 = увеличение частоты стула на 4-6 раз в день по сравнению с исходным уровнем]).
• Пациенты с активной или неконтролируемой инфекцией, включая C. difficile, > 3 степени по CTCAE v4. Пациенты, получающие длительную противогрибковую терапию, имеют право на участие в исследовании, если они имеют отрицательные результаты посева и биопсии при подозрении на рентгенологические поражения и соответствуют другим критериям функции органов.
• Пациенты и/или семьи, которые физически и психологически не в состоянии сотрудничать с изоляцией радиационной безопасности.
• Пациенты, которым ранее проводилось облучение всего тела или всей брюшной полости.
• Пациенты, ранее получавшие терапию 131I-MIBG в комбинации с иринотеканом.