Thérapie à haute dose de 131I-MIBG associée à la vincristine et cinq jours d'irinotécan pour le neuroblastome résistant/récidivant

Critère d'intégration:

• Âge : les patients doivent être âgés de plus d'un an et de moins de 30 ans au moment de leur inscription à l'étude.
• Diagnostic : Les patients doivent avoir un diagnostic de neuroblastome soit par vérification histologique du neuroblastome et/ou mise en évidence de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec augmentation des catécholamines urinaires.

• Statut de la maladie : les patients doivent avoir un neuroblastome à haut risque avec au moins UN des éléments suivants :

  1. Maladie récurrente/progressive à tout moment. Biopsie non requise, même en cas de réponse partielle au traitement intermédiaire, sauf chez les patients présentant un seul site de maladie avide de MIBG qui a été irradié au cours des deux mois précédents. Ces patients nécessitent une confirmation par biopsie de la maladie active résiduelle, une biopsie positive de la moelle osseuse étant une confirmation adéquate de la maladie active résiduelle.
  2. Maladie réfractaire (c'est-à-dire moins qu'une réponse partielle au traitement de première ligne, y compris un minimum de 4 cycles de chimiothérapie d'induction). Aucune biopsie n'est requise pour l'éligibilité à cette étude.
  3. Maladie persistante après au moins une réponse partielle au traitement de première ligne (c.-à-d. le patient a eu au moins une réponse partielle au traitement de première intention mais présente toujours une maladie résiduelle par scintigraphie MIBG, CT/IRM ou moelle osseuse). Les patients de cette catégorie doivent subir une biopsie (biopsie de la moelle osseuse incluse) d'au moins un site résiduel démontrant un neuroblastome viable.
• Absorption de 131I-MIBG : les patients doivent avoir des preuves d'absorption de MIBG dans la tumeur sur ≥ un site dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude et après tout traitement intermédiaire.
• Cellules souches hématopoïétiques : les patients doivent disposer d'un produit adéquat de cellules souches hématopoïétiques du sang périphérique non purgé, avec un minimum de 2 x 106 cellules CD34+/kg disponibles. Avoir une réserve de 2,0 x 106 cellules CD34+ viables/kg de PBSC non purgé est recommandé mais pas obligatoire. L'utilisation de cellules souches purgées ou de moelle osseuse autologue comme source de donneur n'est pas autorisée. L'utilisation de PBSC d'un jumeau identique est autorisée.
• Performance et espérance de vie : Doit avoir une espérance de vie d'au moins 6 semaines et un score de Lansky ou Karnofsky d'au moins 60.

• Traitement antérieur : les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude.

  1. Chimiothérapie myélosuppressive et/ou agents biologiques : les patients ne sont pas tenus de terminer la chimiothérapie de réinduction avant l'entrée à l'étude après une rechute. La dernière dose de tout traitement myélosuppresseur ou biologique a été administrée au moins 2 semaines avant la date de début de l'irinotécan dans le cadre de ce protocole.
  2. Radiothérapie : les patients ne doivent pas avoir reçu de radiothérapie pendant au moins deux semaines avant l'entrée à l'étude. Les patients qui ont reçu une radiothérapie sur le seul site de la maladie avide de MIBG dans les deux mois suivant l'entrée dans l'étude nécessitent une confirmation par biopsie de la maladie active résiduelle, une biopsie positive de la moelle osseuse étant une confirmation adéquate de la maladie active résiduelle. Un minimum de 3 mois est requis après une radiothérapie antérieure à grand champ (c.-à-d. thérapie craniospinale, poumon total, espace médullaire > 50 %). Les patients sont exclus s'ils ont reçu une radiothérapie abdominale entière ou TBI (irradiation corporelle totale).
  3. Greffe de cellules souches (SCT) : les patients sont éligibles trois mois après la greffe de cellules souches autologues. Le statut des patients post-greffe de cellules souches allogéniques est exclu. Doit répondre à la définition adéquate de la fonction de la moelle osseuse (voir les exigences de la fonction des organes ci-dessous) traitement post-myéloablatif.
  4. Traitement antérieur par 131I-MIBG : les patients peuvent avoir reçu un traitement MIBG antérieur, bien que la dose cumulée à vie ne doit pas dépasser 18 mCi/kg avant l'entrée dans l'étude. Les patients ne doivent pas avoir reçu de MIBG en association avec l'irinotécan. Pour les patients précédemment traités par MIBG, au moins 6 mois doivent s'être écoulés depuis le dernier traitement par MIBG.
  5. Facteur(s) de croissance : Toutes les cytokines ou facteurs de croissance hématopoïétiques doivent être interrompus au moins 7 jours avant la date de début de l'irinotécan dans le cadre de ce protocole.
  6. Traitement préalable par l'irinotécan et la vincristine : sont autorisés, sous réserve de la récupération d'une fonction médullaire adéquate, comme spécifié dans le protocole.
• Restrictions thérapeutiques concomitantes : les patients ne doivent recevoir aucun autre agent anticancéreux ou radiothérapie au moment de l'entrée à l'étude ou pendant l'étude. Les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) ne doivent pas être utilisés car ils peuvent interférer avec le métabolisme de l'irinotécan. Les anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques (Keppra, etc.) peuvent être utilisés après discussion avec le responsable de l'étude. L'utilisation de dexaméthasone à forte dose et l'utilisation d'aprépitant comme antiémétiques ne sont pas recommandées en raison des effets sur le métabolisme de l'irinotécan.

• Fonction hématologique : a. ANC : > 750/uL (pas de facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 7 jours suivant la date de début de l'irinotécan sur ce protocole) b. Numération plaquettaire : > 50 000/µl, indépendante de la transfusion (définie comme aucune transfusion de plaquettes pendant une semaine).

  c. Ces critères doivent être remplis par tous les patients, indépendamment de l'implication de la moelle osseuse dans la tumeur.

• Fonction rénale : a. Débit de filtration glomérulaire (DFG) ou clairance de la créatinine 12-24h >= 60 ml/min/1,73 m², OU b. Créatinine sérique ajustée selon l'âge < 1,5 x la normale pour l'âge (voir ci-dessous) :

Âge Créatinine sérique maximale (mg/dL) < 5 ans 0,8 > 5 et < 10 ans 1,0 > 10 et < 15 ans 1,2 > 15 ans 1,5

• Fonction hépatique : a. Bilirubine totale <= 1,5 x la normale pour l'âge, et b. SGPT (ALT) et SGOT (AST) < 3 x limite supérieure de la normale
• Fonction cardiaque : Fraction d'éjection normale (>= 55 %) documentée par échocardiogramme ou évaluation MUGA radionucléide OU raccourcissement fractionnel normal (>= 27 %) documenté par échocardiogramme.
• Fonction pulmonaire : Fonction pulmonaire normale sans dyspnée au repos, intolérance à l'effort, épanchement pleural ou besoin en oxygène.
• Fonction de reproduction : Toutes les femmes post-ménarchiques doivent avoir une urine ou un bêta-HCG sérique négatif. Les hommes et les femmes en âge de procréer et en capacité de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de leur participation.
• Conditions médicales coexistantes : les patients ayant d'autres problèmes médicaux graves en cours doivent être approuvés par le directeur de l'étude avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

• Enceinte ou allaitante.
• Le statut des patients post-greffe de cellules souches ALLOGÉNIQUES n'est PAS éligible.
• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.
• Patients atteints d'une maladie de tout système organique majeur qui compromettrait leur capacité à résister au traitement.
• Patients sous hémodialyse.
• Patients présentant une allergie documentée aux céphalosporines de 3ème génération.
• Les patients ne doivent pas avoir de diarrhée active (définie comme > Grade 2 selon CTCAE v4 [Grade 2 = augmentation de 4 à 6 selles/jour par rapport à la valeur initiale] ).
• Patients avec une infection active ou non contrôlée, y compris C. difficile, de > grade 3 selon CTCAE v4. Les patients sous traitement antifongique prolongé sont éligibles s'ils sont négatifs à la culture et à la biopsie dans les lésions radiographiques suspectées et répondent à d'autres critères de fonction organique.
• Patients et/ou familles qui sont physiquement et psychologiquement incapables de coopérer avec l'isolement de sécurité radiologique.
• Patients qui ont déjà reçu une radiothérapie du corps entier ou de l'abdomen entier.
• Patients ayant déjà reçu un traitement par 131I-MIBG en association avec l'irinotécan.