Terapia ad alte dosi di 131I-MIBG combinata con vincristina e cinque giorni di irinotecan per neuroblastoma resistente/recidivante

Criterio di inclusione:

• Età: i pazienti devono avere un'età > 1 anno e < 30 anni al momento della registrazione allo studio.
• Diagnosi: i pazienti devono avere una diagnosi di neuroblastoma mediante verifica istologica del neuroblastoma e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie.

• Stato della malattia: i pazienti devono avere un neuroblastoma ad alto rischio con almeno UNO dei seguenti:

  1. Malattia ricorrente/progressiva in qualsiasi momento. Biopsia non richiesta, anche se risposta parziale alla terapia interveniente, tranne nei pazienti con un solo sito di malattia avida di MIBG che è stato irradiato nei due mesi precedenti. Tali pazienti richiedono la conferma della biopsia della malattia attiva residua, con una biopsia del midollo osseo positiva come conferma adeguata della malattia attiva residua.
  2. Malattia refrattaria (ovvero meno di una risposta parziale alla terapia di prima linea, compreso un minimo di 4 cicli di chemioterapia di induzione). Non è richiesta alcuna biopsia per l'ammissibilità a questo studio.
  3. Malattia persistente dopo almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea (es. il paziente ha avuto almeno una risposta parziale alla terapia di prima linea, ma presenta ancora malattia residua mediante scansione MIBG, TC/MRI o midollo osseo). I pazienti in questa categoria devono sottoporsi a una biopsia (inclusa la biopsia del midollo osseo) di almeno un sito residuo che dimostri un neuroblastoma vitale.
• Captazione di 131I-MIBG: i pazienti devono avere evidenza di captazione di MIBG nel tumore in ≥ un sito entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio e successivamente a qualsiasi terapia intermedia.
• Cellule staminali ematopoietiche: i pazienti devono disporre di un adeguato prodotto di cellule staminali ematopoietiche del sangue periferico non spurgato, con un minimo di 2 X 106 cellule CD34+/kg disponibili. Si consiglia, ma non è necessario, di disporre di un backup di 2,0 x 106 cellule CD34+ vitali/kg di PBSC non spurgato. Non è consentito l'uso di cellule staminali purgate o di midollo osseo autologo come fonte di donazione. È consentito l'uso di PBSC da un gemello identico.
• Prestazioni e aspettativa di vita: deve avere un'aspettativa di vita di almeno 6 settimane e un punteggio Lansky o Karnofsky di almeno 60.

• Terapia precedente: i pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.

  1. Chemioterapia mielosoppressiva e/o farmaci biologici: i pazienti non sono tenuti a completare la chemioterapia di reinduzione prima dell'ingresso nello studio a seguito di recidiva. L'ultima dose di qualsiasi terapia mielosoppressiva o biologica è stata somministrata almeno 2 settimane prima della data di inizio dell'irinotecan in questo protocollo.
  2. Radiazioni: i pazienti non devono aver ricevuto radiazioni per un minimo di due settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni nell'unico sito di malattia avida di MIBG entro due mesi dall'ingresso nello studio richiedono la conferma della biopsia della malattia attiva residua, con biopsia del midollo osseo positiva come conferma adeguata della malattia attiva residua. È richiesto un minimo di 3 mesi dopo una precedente radioterapia ad ampio campo (ad es. terapia craniospinale, polmone totale, > 50% spazio midollare). I pazienti sono esclusi se hanno ricevuto radiazioni addominali intere o TBI (irradiazione corporea totale).
  3. Trapianto di cellule staminali (SCT): i pazienti sono idonei tre mesi dopo il trapianto autologo di cellule staminali. Lo stato dei pazienti post-trapianto di cellule staminali allogeniche è escluso. Deve soddisfare un'adeguata definizione della funzione del midollo osseo (vedere i requisiti della funzione dell'organo, di seguito) terapia post-mieloablativa.
  4. Precedente terapia con 131I-MIBG: i pazienti potrebbero aver ricevuto una precedente terapia con MIBG, sebbene la dose cumulativa per tutta la vita non debba superare 18 mCi/kg prima dell'ingresso nello studio. I pazienti non devono aver ricevuto MIBG in combinazione con irinotecan. Per i pazienti precedentemente trattati con MIBG, devono essere trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima terapia con MIBG.
  5. Fattori di crescita: tutte le citochine o i fattori di crescita ematopoietici devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della data di inizio per irinotecan su questo protocollo.
  6. Precedenti terapie con irinotecan e vincristina: sono consentite, previo ripristino di un'adeguata funzionalità del midollo osseo come specificato nel protocollo.
• Restrizioni alla terapia concomitante: i pazienti non devono ricevere altri agenti antitumorali o radioterapia al momento dell'ingresso nello studio o durante lo studio. Gli anticonvulsivanti induttori enzimatici (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) non devono essere utilizzati in quanto possono interferire con il metabolismo dell'irinotecan. Gli anticonvulsivanti non induttori enzimatici (Keppra, ecc.) possono essere utilizzati previa discussione con la cattedra di studio. L'uso di alte dosi di desametasone e l'uso di aprepitant come antiemetici non è raccomandato a causa degli effetti sul metabolismo dell'irinotecan.

• Funzione ematologica: a. ANC: > 750/uL (nessun fattore di crescita ematopoietico entro 7 giorni dalla data di inizio per irinotecan su questo protocollo) b. Conta piastrinica: > 50.000/µl, indipendente dalla trasfusione (definita come nessuna trasfusione piastrinica per una settimana).

  C. Questi criteri devono essere soddisfatti da tutti i pazienti, indipendentemente dal coinvolgimento del midollo osseo con il tumore.

• Funzione renale: a. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) o clearance della creatinina nelle 12-24 ore >= 60 ml/min/1,73 m², OPPURE b. Creatinina sierica aggiustata per l'età < 1,5 x normale per l'età (vedi sotto):

Età Creatinina sierica massima (mg/dL) < 5 anni 0,8 > 5 e < 10 anni 1,0 > 10 e < 15 anni 1,2 > 15 anni 1,5

• Funzionalità epatica: a. bilirubina totale <= 1,5 x normale per età, e b. SGPT (ALT) e SGOT (AST) < 3 x limite superiore della norma
• Funzionalità cardiaca: frazione di eiezione normale (>= 55%) documentata dall'ecocardiogramma o dalla valutazione del radionuclide MUGA O normale accorciamento frazionale (>= 27%) documentato dall'ecocardiogramma.
• Funzionalità polmonare: normale funzionalità polmonare senza dispnea a riposo, intolleranza all'esercizio, versamento pleurico o richiesta di ossigeno.
• Funzione riproduttiva: tutte le femmine dopo il menarca devono avere una beta-HCG negativa nelle urine o nel siero. Gli uomini e le donne in età riproduttiva e potenzialmente fertili devono usare una contraccezione efficace per tutta la durata della loro partecipazione.
• Condizioni mediche coesistenti: i pazienti con altri gravi problemi medici in corso devono essere approvati dalla sedia dello studio prima della registrazione.

Criteri di esclusione:

• Incinta o in allattamento.
• I pazienti con stato post-trapianto di cellule staminali ALLOGENEICHE NON sono ammissibili.
• Pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
• Pazienti con malattia di qualsiasi sistema di organi principali che comprometterebbe la loro capacità di resistere alla terapia.
• Pazienti in emodialisi.
• Pazienti con allergia documentata alle cefalosporine di terza generazione.
• I pazienti non devono presentare diarrea attiva (definita come > Grado 2 secondo CTCAE v4 [Grado 2 = aumento di 4-6 feci/die rispetto al basale]).
• Pazienti con un'infezione attiva o non controllata, incluso C. difficile, di > grado 3 per CTCAE v4. I pazienti in terapia antifungina prolungata sono idonei se sono negativi alla coltura e alla biopsia nelle sospette lesioni radiografiche e soddisfano altri criteri di funzionalità d'organo.
• Pazienti e/o familiari che non sono fisicamente e psicologicamente in grado di collaborare con l'isolamento radioprotettivo.
• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza radiazioni totali del corpo o dell'intero addome.
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con 131I-MIBG in combinazione con irinotecan.