Harmonický endoskopický ultrazvuk se zvýšeným kontrastem (CEH-EUS) u fokálních pankreatických hmot

Ultrazvukové kontrastní látky ve spojení s kontrastně specifickými zobrazovacími technikami jsou stále více přijímány v klinickém použití pro diagnostické zobrazování. Studium pankreatu je novou a slibnou aplikací kontrastního ultrazvuku (CE-US), včetně kontrastního endoskopického ultrazvuku (CE-EUS). Technika není indikována ke zlepšení detekce pankreatických lézí, ale ke zlepšení vymezení a diferenciální diagnostiky pankreatických lézí. Jedním z kontrastních činidel obsahujících fluorované plyny používaných v CE-US a CE-EUS je Sonovue®, který se skládá z bublin fluoridu sírového (SF6) stabilizovaných fosfolipidy. Sonovue® je izotonický, stabilní a odolný vůči tlaku, s viskozitou podobnou krvi. Nedifunduje do extravaskulárního kompartmentu, který zůstává v krevních cévách, dokud se plyn nerozpustí a není vyloučen ve vydechovaném vzduchu (kontrastní látka krevního bazénu). Bezpečnostní profil SonoVue ukázal velmi nízký výskyt nežádoucích účinků; není nefrotoxický a výskyt těžké hypersenzitivity je podobný jako u jiných kontrastních látek pro magnetickou rezonanci. Sono-Vue je navíc schválen pro klinické použití v zemích EU. Krevní zásobení slinivky břišní je zcela arteriální, takže vyšetření se zvýšeným kontrastem jsou proveditelná a snadno dostupná. Na základě pokynů a doporučení Evropské federace ultrazvukových společností v medicíně a biologii, aktualizovaných v roce 2008, byly definovány dvě fáze pro CE-US a CE-EUS pankreatu: časná/arteriální fáze (začínající od 10 do 30 sekund) a žilní/pozdní fáze (od 30 do 120 sekund).

Rozlišení pankreatického adenokarcinomu od jiných pankreatických mas je se současnými zobrazovacími technikami náročné. Bylo zjištěno, že specifičnost rozlišení mezi benigními a maligními ložiskovými pankreatickými lézemi je 93,3 % při použití power Dopplerova kontrastního EUS (PD-CE-EUS) ve srovnání s 83,3 % u konvenčního EUS. Hypovaskulární aspekt lézí pod PD-CE-EUS se v několika publikovaných studiích jevil jako vysoce citlivý a specifický (více než 90 %) pro adenokarcinom. Během vyšetření PD-CE-EUS je ultrazvuková frekvence vrácená do snímače stejná jako vysílaná, ale metoda je spojena s artefakty vyplývajícími z turbulentního proudění (záblesky a přebarvení). Při CE-EUS je duktální adenokarcinom typicky hypoenhanced ve srovnání se sousední tkání pankreatu ve všech fázích. Kromě toho je lépe vizualizována velikost léze a okraje, stejně jako vztah s peripankreatickými tepnami a žilami. Uvádí se, že fokální léze u chronické pankreatitidy mají podobné nebo hyperposilující vlastnosti ve srovnání s normálním pankreatickým parenchymem.

V nových systémech EUS jsou nedávno k dispozici speciální harmonické EUS techniky se zvýšeným kontrastem (založené na nízkém mechanickém indexu). Harmonické frekvence vrácené během CEH-EUS se liší od frekvencí přenášených převodníkem a jsou výsledkem nelineárních oscilací mikrobublin. Získaný obraz je sčítáním signálu vytvořeného zkreslením mikrobublin a signálu pocházejícího z tkáně. To lze optimalizovat použitím nízkého MI, který umožňuje minimální destrukci bublin a kompletní "odčítání" signálu odvozeného z tkáně, čímž se získá kontinuální hodnocení mikrovaskularizace v reálném čase s vysokým rozlišením během období příjmu kontrastu (perfuzní zobrazování v reálném čase). CEH-EUS umožňuje přesnější lokalizaci cévních struktur v parenchymu a fokálních abnormalitách s lepším vymezením pankreatických lézí než EUS, zejména v případech, kdy vzduch nebo tuk způsobují artefakty a nedostatečnou vizualizaci pankreatického parenchymu. Počáteční pilotní studie popsala experimentální techniku ​​CEH-EUS založenou na lineárním prototypu EUS rozsahu, nízkém mechanickém indexu (0,08 - 0,25) a kontrastní látce 2. generace (Sono-Vue), která umožnila vizualizaci časné arteriální fáze a pozdní zesílení parenchymální fáze pankreatu. Další pilotní studie prokázala jak kontinuální snímky jemně větvených cév pankreatu v reálném čase, tak přerušované snímky homogenní parenchymální perfuze pomocí radiálního prototypu EUS osciloskopu, nízkého mechanického indexu (0,4) a kontrastní látky 2. generace (Sono-Vue). . Několik dalších výzkumných skupin již uvedlo proveditelnost CEH-EUS s nízkým mechanickým indexem. Senzitivita, specificita a přesnost pro diagnostiku adenokarcinomu pankreatu byla 88 %, 89 % a 88,5 % v jedné studii a 80 %, 91,7 % a 86 % ve druhé studii. Data jsou však stále omezená a prospektivní, multicentrická zaslepená studie by jistě byla nezbytná.

Design studie je prospektivní, zaslepený a multicentrický, srovnávající výsledky kontrastního harmonického endoskopického ultrazvuku (CEH-EUS) pro detekci a charakterizaci fokálních pankreatických mas ve srovnání se zlatým standardem reprezentovaným patologií. Studie bude provedena se souhlasem přezkoumání institucionální rady každého centra. Protokol studie bude nahrán na ClinicalTrials.gov, registr federálně a soukromě podporovaných klinických studií prováděných ve Spojených státech a po celém světě.

Studie je již schválena etickou komisí Univerzity medicíny a farmacie Craiova v Rumunsku (v příloze). Podle pokynů EFSUMB (European Federation Societies for Ultrasound in Medicine and Biology) publikovaných v roce 2008 jsou kontrastní látky druhé generace schváleny také v E.U. na ultrazvuková vyšetření včetně vyšetření jater a slinivky břišní.

Všichni pacienti s podezřením (klinické, US, CT/MR) na pankreatické masy by měli podstoupit EUS, kontrastní harmonickou EUS a EUS-elastografii, stejně jako EUS-FNA

EUS s EUS naváděnou FNA

• Protokol EUS s EUS-FNA by měl zahrnovat lineární nástroje EUS s kompletním vyšetřením pankreatu.
• Budou popsány charakteristiky nádoru (echogenita, echostruktura, velikost) a také přítomnost/nepřítomnost silových dopplerovských signálů.
• EUS-FNA bude provedena u všech pankreatických mas alespoň třemi průchody
• Všichni vyšetřující by měli být zaslepeni pro výsledky patologie

Postup CEH-EUS

• Podle předem stanovených předvoleb bude použit dvoupanelový obraz s obvyklým konvenčním obrazem EUS v B-módu ve stupních šedi na pravé straně a s kontrastním harmonickým obrazem na levé straně.
• Bude použit postup s nízkým mechanickým indexem (dynamický širokopásmový kontrastní harmonický zobrazovací režim) s mechanickým indexem 0,08-0,25 a odpovídajícími výkony.
• Za výchozí bod časovače bude považován okamžik intravenózní injekce kontrastní látky (Sonovue 4,8 ml).
• CEH-EUS bude proveden během obvyklých EUS vyšetření, přičemž celý film (T0-T120s) bude zaznamenán na vestavěný HDD ultrazvukového systému pro pozdější analýzu.
• Aby se minimalizovala lidská zaujatost, bude veškeré následné zpracování a počítačová analýza digitálních filmů prováděna v rámci koordinujícího IT centra, přičemž všichni programátoři a statistici budou zaslepeni vůči klinickým, zobrazovacím a patologickým datům.

EUS-elastografické postupy

• Další 30sekundový elastografický film EUS by měl být uložen na vestavěný HDD.
• Pro EUS elastografii budou použita následující nastavení: frekvence vyšetření je obvykle nastavena na 7,5 MHz, přičemž u všech pacientů se používají předinstalovaná systémová nastavení: odmítnutí (2), E-vyhlazení (2), persistence (3) a E-dynamické rozsah (4).

Konečná diagnóza Diagnostika chronické pankreatitidy bude založena na klinických informacích (anamnéza abúzu alkoholu, předchozí diagnóza chronické pankreatitidy nebo diabetes mellitus) a také na kombinaci zobrazovacích metod (ultrazvuk, CT a EUS). Pro pozitivní diagnózu budou zvažována alespoň čtyři kritéria chronické pankreatitidy během EUS. Diagnóza chronické pseudotumorální pankreatitidy bude vždy potvrzena chirurgickým zákrokem nebo sledováním po dobu nejméně šesti měsíců sloužícím k vyloučení malignity u neoperovaných pacientů.

Pozitivní cytologická diagnóza bude brána jako konečný důkaz malignity hmoty pankreatu. Diagnózy získané pomocí EUS-FNA budou dále ověřeny buď chirurgicky, nebo během klinického sledování po dobu minimálně 6 měsíců.

Patologické vzorky získané z duodeno-pankreatektomií nebo kaudálních pankreatektomií provedených s kurativním záměrem, stejně jako mikrohistologické fragmenty získané pomocí EUS-FNA biopsie, budou zpracovány parafínovým zalitím s obvyklými barvivy (hematoxylin-eosin), s následnou imunohistochemií dle uvážení zúčastněných center patologů s cílem vyloučit neuroendokrinní nádory / metastázy pankreatu.

Pacienti budou sledováni po dobu minimálně šesti měsíců prostřednictvím klinického vyšetření, biologických vyšetření a transabdominálního ultrazvuku, případně po šesti měsících opakováním spirálního CT/EUS.

Statistická analýza Všechny výsledky budou vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka (SD). Rozdíly mezi pacienty s karcinomem pankreatu a chronickou pankreatitidou budou provedeny dvouvýběrovým t-testem (dva nezávislé vzorky). Protože tato parametrická metoda vytváří předpoklady o normalitě a podobných rozptylech, nejprve provedeme jak Kolmogorov-Smirnovův, tak Shapiro-Wilkův W test normality a ověříme předpoklad rovnosti rozptylů pomocí F testu. V případě dvouvýběrového t-testu provedeme i neparametrickou alternativu danou Mann-Whitney U testem, protože v některých případech může nabídnout dokonce větší sílu k zamítnutí nulové hypotézy než t-test. .

Protože u více než dvou skupin pozorování je mnohem lepší použít jedinou analýzu, která nám umožní podívat se na všechna data ve stejnou dobu, provedeme také metodu jednosměrné analýzy rozptylu (ANOVA) se stejnou základní linií. předpoklady. P-hodnota menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou.

Bude stanovena senzitivita, specificita, pozitivní prediktivní hodnota, negativní prediktivní hodnota a přesnost CEH-EUS +/- ve srovnání s konečnou diagnózou.

Odhadovaný počet zahrnutých pacientů je nejméně 210 na základě nejméně 10 center s nejméně 20 pacienty v každém, která budou zapsána v období 18 měsíců. Analýza síly byla založena na následujícím předpokladu: pro použití výkonného t-testu pro nezávislé vzorky je velikost vzorku rovnající se 105 pacientům v každé skupině dostatečná k poskytnutí 95% statistické síly k detekci rozdílu 5% v průměru, pro chybu typu I alfa = 0,05 a standardní odchylku základního souboru = 10 %. Rozdíl v průměru byl založen na dříve publikovaných datech, která uvádějí přesnost přibližně 80-85 % pro EUS-FNA a 90 % pro EUS se zvýšeným kontrastem.