Kontrastverstärkter harmonischer endoskopischer Ultraschall (CEH-EUS) bei fokalen Pankreastumoren

Ultraschall-Kontrastmittel in Verbindung mit kontrastspezifischen Bildgebungsverfahren werden zunehmend in der klinischen Verwendung für die diagnostische Bildgebung akzeptiert. Die Untersuchung der Bauchspeicheldrüse ist eine neue und vielversprechende Anwendung des kontrastverstärkten Ultraschalls (CE-US), einschließlich des kontrastverstärkten endoskopischen Ultraschalls (CE-EUS). Die Technik ist nicht indiziert, um die Erkennung von Pankreasläsionen zu verbessern, sondern um die Abgrenzung und Differenzialdiagnose von Pankreasläsionen zu verbessern. Eines der fluorgashaltigen Kontrastmittel, die bei CE-US und CE-EUS verwendet werden, ist Sonovue®, das aus Phospholipid-stabilisierten Schwefelhexafluorid-Bläschen (SF6) besteht. Sonovue® ist isotonisch, stabil und druckbeständig, mit einer blutähnlichen Viskosität. Es diffundiert nicht in das extravaskuläre Kompartiment, das in den Blutgefäßen verbleibt, bis sich das Gas auflöst und in der ausgeatmeten Luft eliminiert wird (Blutpool-Kontrastmittel). Das Sicherheitsprofil von SonoVue zeigte ein sehr geringes Auftreten von Nebenwirkungen; es ist nicht nephrotoxisch und die Inzidenz schwerer Überempfindlichkeit ist ähnlich wie bei anderen Kontrastmitteln für die Magnetresonanztomographie. Darüber hinaus ist Sono-Vue für den klinischen Einsatz in EU-Ländern zugelassen. Die Blutversorgung der Bauchspeicheldrüse erfolgt vollständig arteriell, wodurch kontrastverstärkte Untersuchungen durchführbar und leicht verfügbar sind. Basierend auf den Richtlinien und Empfehlungen der European Federation Societies of Ultrasound in Medicine and Biology, aktualisiert im Jahr 2008, wurden zwei Phasen für CE-US und CE-EUS des Pankreas definiert: eine frühe/arterielle Phase (beginnend von 10 bis 30 Sekunden) und eine venöse/späte Phase (von 30 bis 120 Sekunden).

Die Unterscheidung des Pankreas-Adenokarzinoms von anderen Pankreas-Massen bleibt mit aktuellen Bildgebungstechniken eine Herausforderung. Die Spezifität der Unterscheidung zwischen benignen und bösartigen fokalen Pankreasläsionen betrug 93,3 % unter Verwendung von Power-Doppler-kontrastverstärktem EUS (PD-CE-EUS) im Vergleich zu 83,3 % für konventionellen EUS. Der hypovaskuläre Aspekt von Läsionen unter PD-CE-EUS schien in mehreren veröffentlichten Studien hochempfindlich und spezifisch (mehr als 90 %) für Adenokarzinome zu sein. Bei PD-CE-EUS-Untersuchungen ist die an den Schallkopf zurückgegebene Ultraschallfrequenz dieselbe wie die übertragene, aber die Methode ist mit Artefakten verbunden, die aus turbulenter Strömung resultieren (Blitz und Übermalung). Bei CE-EUS ist das duktale Adenokarzinom typischerweise in allen Phasen im Vergleich zum angrenzenden Pankreasgewebe hypoenhanced. Darüber hinaus werden die Läsionsgröße und -ränder sowie die Beziehung zu peripankreatischen Arterien und Venen besser visualisiert. Es wird berichtet, dass fokale Läsionen bei chronischer Pankreatitis im Vergleich zum normalen Pankreasparenchym ähnliche oder übermäßige Verstärkungsmerkmale aufweisen.

Spezielle kontrastverstärkte harmonische EUS-Techniken (basierend auf einem niedrigen mechanischen Index) sind seit kurzem in neuen EUS-Systemen verfügbar. Die während CEH-EUS zurückgegebenen harmonischen Frequenzen unterscheiden sich von den vom Wandler übertragenen und sind das Ergebnis nichtlinearer Schwingungen der Mikrobläschen. Das erhaltene Bild ist eine Addition des durch die Verzerrung der Mikrobläschen erzeugten Signals und des vom Gewebe stammenden Signals. Dies kann durch die Verwendung eines niedrigen MI optimiert werden, der eine minimale Blasenzerstörung und eine vollständige "Subtraktion" des vom Gewebe abgeleiteten Signals ermöglicht, wodurch eine hochauflösende kontinuierliche Echtzeitbewertung der Mikrovaskularisation während der Kontrastmittelaufnahmeperiode (Echtzeit-Perfusionsbildgebung) erhalten wird. CEH-EUS ermöglicht eine genauere Lokalisierung von Gefäßstrukturen innerhalb des Parenchyms und fokale Anomalien mit einer besseren Abgrenzung von Pankreasläsionen als EUS, insbesondere in Fällen, in denen Luft oder Fett Artefakte und eine unzureichende Visualisierung des Pankreasparenchyms verursachen. Eine erste Pilotstudie beschrieb eine experimentelle Technik von CEH-EUS basierend auf einem linearen Prototyp-EUS-Scope, einem niedrigen mechanischen Index (0,08 - 0,25) und einem Kontrastmittel der 2. Generation (Sono-Vue), das die Visualisierung der frühen arteriellen Phase ermöglichte und Anreicherung der Bauchspeicheldrüse in der späten Parenchymphase. Eine weitere Pilotstudie demonstrierte sowohl kontinuierliche Echtzeitbilder von fein verzweigten Gefäßen der Bauchspeicheldrüse als auch intermittierende homogene parenchymale Perfusionsbilder unter Verwendung eines radialen Prototyp-EUS-Oszilloskops, eines niedrigen mechanischen Index (0,4) und eines Kontrastmittels der 2. Generation (Sono-Vue). . Mehrere andere Forschungsgruppen berichteten bereits über die Machbarkeit von CEH-EUS mit niedrigem mechanischen Index. Die Sensitivität, Spezifität und Genauigkeit für die Diagnose eines Adenokarzinoms des Pankreas betrugen 88 %, 89 % und 88,5 % in einer Studie und 80 %, 91,7 % und 86 % in der anderen Studie. Allerdings ist die Datenlage noch begrenzt und eine prospektive, multizentrische, verblindete Studie wäre sicherlich notwendig.

Das Studiendesign ist prospektiv, verblindet und multizentrisch und vergleicht die Ergebnisse des kontrastverstärkten harmonischen endoskopischen Ultraschalls (CEH-EUS) zur Erkennung und Charakterisierung fokaler Pankreastumoren im Vergleich zum Goldstandard der Pathologie. Die Studie wird mit Zustimmung des Institutional Board Review jedes Zentrums durchgeführt. Das Studienprotokoll wird auf ClinicalTrials.gov hochgeladen, dem Register staatlich und privat unterstützter klinischer Studien, die in den Vereinigten Staaten und weltweit durchgeführt werden.

Die Studie ist bereits von der Ethikkommission der Universität für Medizin und Pharmazie Craiova, Rumänien (beigefügt) genehmigt. Gemäß den 2008 veröffentlichten Richtlinien der EFSUMB (European Federation Societies for Ultrasound in Medicine and Biology) sind Kontrastmittel der zweiten Generation auch in der EU zugelassen. für Ultraschalluntersuchungen, einschließlich Leber- und Bauchspeicheldrüsenuntersuchungen.

Alle Patienten mit Verdacht (klinisch, US, CT/MR) auf Pankreasraumforderungen sollten sich einem EUS, einem kontrastverstärkten harmonischen EUS und einer EUS-Elastographie sowie einer EUS-FNA unterziehen

EUS mit EUS-geführter FNA

• Das EUS-Protokoll mit EUS-FNA sollte lineare EUS-Instrumente mit vollständigen Untersuchungen der Bauchspeicheldrüse umfassen.
• Tumoreigenschaften (Echogenität, Echostruktur, Größe) werden ebenso beschrieben wie das Vorhandensein / Fehlen von Power-Doppler-Signalen.
• EUS-FNA wird in allen Pankreastumoren mit mindestens drei Durchgängen durchgeführt
• Alle Untersucher sollten für die Ergebnisse der Pathologie verblindet sein

CEH-EUS-Verfahren

• Ein zweiteiliges Bild mit dem üblichen konventionellen Graustufen-B-Mode-EUS-Bild auf der rechten Seite und mit dem harmonischen Kontrastbild auf der linken Seite wird gemäß vorher festgelegten Voreinstellungen verwendet.
• Es wird ein Verfahren mit niedrigem mechanischen Index (Dynamic Wide-Band Contrast Harmonic Imaging Mode) mit einem mechanischen Index von 0,08–0,25 und entsprechenden Leistungen verwendet.
• Als Startpunkt des Timers gilt der Zeitpunkt der intravenösen Kontrastmittelinjektion (Sonovue 4,8 ml).
• CEH-EUS wird während der üblichen EUS-Untersuchungen durchgeführt, wobei der gesamte Film (T0-T120s) zur späteren Analyse auf der eingebetteten Festplatte des Ultraschallsystems aufgezeichnet wird.
• Um menschliche Voreingenommenheit zu minimieren, wird die gesamte Nachbearbeitung und Computeranalyse digitaler Filme innerhalb des koordinierenden IT-Zentrums durchgeführt, wobei alle Programmierer und Statistiker gegenüber den klinischen, bildgebenden und pathologischen Daten blind sind.

EUS-Elastographieverfahren

• Ein zusätzlicher EUS-Elastographie-Film von 30 Sekunden sollte auf der eingebetteten Festplatte gespeichert werden.
• Die folgenden Einstellungen werden für die EUS-Elastographie verwendet: Die Untersuchungsfrequenz wird normalerweise auf 7,5 MHz eingestellt, während vorinstallierte Systemeinstellungen bei allen Patienten verwendet werden: Zurückweisung (2), E-Glättung (2), Persistenz (3) und E-Dynamik Bereich (4).

Abschließende Diagnose Die Diagnose einer chronischen Pankreatitis basiert auf den klinischen Informationen (Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte, frühere Diagnose einer chronischen Pankreatitis oder Diabetes mellitus) sowie einer Kombination von bildgebenden Verfahren (Ultraschall, CT und EUS). Mindestens vier Kriterien einer chronischen Pankreatitis während des EUS werden für die positive Diagnose berücksichtigt. Die Diagnose einer chronischen pseudotumoralen Pankreatitis wird immer durch einen chirurgischen Eingriff oder durch eine Nachsorge von mindestens sechs Monaten bestätigt, die zum Ausschluss einer Malignität bei nicht operierten Patienten dient.

Eine positive zytologische Diagnose wird als endgültiger Beweis für Malignität der Pankreasmasse gewertet. Die durch EUS-FNA erhaltenen Diagnosen werden entweder durch eine Operation oder während einer klinischen Nachsorge von mindestens 6 Monaten weiter verifiziert.

Pathologische Proben aus Duodeno-Pankreatektomien oder kaudalen Pankreatektomien mit kurativer Intention sowie mikrohistologische Fragmente aus EUS-FNA-Biopsie werden durch Paraffineinbettung mit üblichen Färbungen (Hämatoxylin-Eosin) mit anschließender Immunhistochemie nach Ermessen von aufbereitet den beteiligten Zentren Pathologen zum Ausschluss von neuroendokrinen Tumoren / Pankreasmetastasen.

Die Patienten werden mindestens sechs Monate lang durch klinische Untersuchung, biologische Untersuchungen und transabdominalen Ultraschall, eventuell mit einer Wiederholung des Spiral-CT / EUS nach sechs Monaten, nachuntersucht.

Statistische Analyse Alle Ergebnisse werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) ausgedrückt. Unterschiede zwischen den Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs und chronischer Pankreatitis werden durch den t-Test mit zwei Stichproben (zwei unabhängige Stichproben) durchgeführt. Da diese parametrische Methode Annahmen über Normalität und ähnliche Varianzen macht, werden wir zunächst sowohl den Kolmogorov-Smirnov- als auch den Shapiro-Wilk-W-Normalitätstest durchführen und die Annahme der Gleichheit der Varianzen mit dem F-Test überprüfen. Im Falle des t-Tests bei zwei Stichproben werden wir auch die nichtparametrische Alternative des Mann-Whitney-U-Tests durchführen, da er in einigen Fällen sogar eine größere Aussagekraft zum Zurückweisen der Nullhypothese bietet als der t-Test .

Da es bei mehr als zwei Beobachtungsgruppen weitaus besser ist, eine einzelne Analyse zu verwenden, die es uns ermöglicht, alle Daten gleichzeitig zu betrachten, werden wir auch die Methode der einseitigen Varianzanalyse (ANOVA) mit derselben Basislinie durchführen Annahmen. Ein p-Wert von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

Sensitivität, Spezifität, positiver Vorhersagewert, negativer Vorhersagewert und Genauigkeit von CEH-EUS +/- werden im Vergleich zur endgültigen Diagnose bestimmt.

Die geschätzte Zahl der eingeschlossenen Patienten beträgt mindestens 210, basierend auf mindestens 10 Zentren mit jeweils mindestens 20 Patienten, die über einen Zeitraum von 18 Monaten aufgenommen werden. Die Power-Analyse basierte auf der folgenden Annahme: Um den starken t-Test für unabhängige Stichproben zu verwenden, reicht eine Stichprobengröße von 105 Patienten in jeder Gruppe aus, um eine statistische Power von 95 % zu liefern, um einen Unterschied von 5 % im Mittel zu erkennen. für einen Fehler 1. Art Alpha = 0,05 und die Populationsstandardabweichung = 10 %. Der Mittelwertunterschied basierte auf zuvor veröffentlichten Daten, die eine Genauigkeit von etwa 80–85 % für EUS-FNA und 90 % für kontrastmittelverstärkten EUS angeben.