Kontrastforsterket harmonisk endoskopisk ultralyd (CEH-EUS) i fokale bukspyttkjertelmasser

Ultralydkontrastmidler i forbindelse med kontrastspesifikke avbildningsteknikker blir i økende grad akseptert i klinisk bruk for diagnostisk avbildning. Studiet av bukspyttkjertelen er en ny og lovende anvendelse av kontrastforsterket ultralyd (CE-US), inkludert kontrastforsterket endoskopisk ultralyd (CE-EUS). Teknikken er ikke indisert for å forbedre påvisningen av bukspyttkjertelskader, men for å forbedre avgrensningen og differensialdiagnosen av bukspyttkjertelskader. Et av de fluorgassholdige kontrastmidlene som brukes i CE-US og CE-EUS er Sonovue®, som består av fosfolipidstabiliserte bobler av svovelheksafluorid (SF6). Sonovue® er isotonisk, stabil og motstandsdyktig mot trykk, med en viskositet som ligner på blod. Det diffunderer ikke inn i det ekstravaskulære rommet som er igjen i blodårene før gassen løses opp og elimineres i utåndingsluften (kontrastmiddel for blodbasseng). Sikkerhetsprofilen til SonoVue viste en svært lav forekomst av bivirkninger; det er ikke nefrotoksisk, og forekomsten av alvorlig overfølsomhet ligner på andre kontrastmidler for magnetisk resonansbilde. Dessuten er Sono-Vue godkjent for klinisk bruk i EU-land. Blodtilførselen til bukspyttkjertelen er helt arteriell, noe som gjør kontrastforsterkede undersøkelser mulige og lett tilgjengelige. Basert på retningslinjer og anbefalinger fra European Federation Societies of Ultrasound in Medicine and Biology, oppdatert i 2008, ble to faser definert for CE-US og CE-EUS av bukspyttkjertelen: en tidlig/arteriell fase (starter fra 10 til 30 sekunder) og en venøs/sen fase (fra 30 til 120 sekunder).

Å skille bukspyttkjerteladenokarsinom fra andre bukspyttkjertelmasser er fortsatt utfordrende med dagens bildeteknikker. Spesifisiteten til forskjellen mellom benigne og ondartede fokale bukspyttkjertellesjoner ble funnet å være 93,3 % ved bruk av kraftdoppler kontrastforsterket EUS (PD-CE-EUS) sammenlignet med 83,3 % for konvensjonell EUS. Det hypovaskulære aspektet av lesjoner under PD-CE-EUS virket svært sensitivt og spesifikt (høyere enn 90%) for adenokarsinom i flere publiserte studier. Under PD-CE-EUS-undersøkelser er ultralydfrekvensen som returneres til transduseren den samme som den som sendes, men metoden er assosiert med artefakter som følge av turbulent strømning (blits og overmaling). Ved CE-EUS er duktalt adenokarsinom typisk hypoforsterket sammenlignet med det tilstøtende bukspyttkjertelvevet i alle faser. Videre er lesjonsstørrelsen og marginene bedre visualisert, samt forholdet til peripankreatiske arterier og vener. Fokale lesjoner ved kronisk pankreatitt er rapportert å ha lignende eller hyperforsterkende egenskaper sammenlignet med det normale pankreasparenkymet.

Dedikerte kontrastforsterkede harmoniske EUS-teknikker (basert på en lav mekanisk indeks) er nylig tilgjengelig i nye EUS-systemer. De harmoniske frekvensene som returneres under CEH-EUS er forskjellige fra de som overføres av transduseren og er et resultat av ikke-lineære svingninger av mikroboblene. Bildet som oppnås er et tillegg av signalet som skapes av forvrengningen av mikroboblene og det vevavledede signalet. Dette kan optimaliseres ved å bruke lav MI, som tillater minimal bobleødeleggelse og fullstendig "subtraksjon" av det vevsavledede signalet, og oppnår en høyoppløselig kontinuerlig sanntidsvurdering av mikrovaskulariseringen under kontrastopptaksperioden (sanntidsperfusjonsavbildning). CEH-EUS tillater en mer presis plassering av vaskulære strukturer i parenkymet og fokale abnormiteter, med bedre avgrensning av bukspyttkjertellesjoner enn EUS, spesielt i tilfeller der luft eller fett forårsaker artefakter og utilstrekkelig visualisering av bukspyttkjertelparenkymet. En innledende pilotstudie beskrev en eksperimentell teknikk av CEH-EUS basert på en lineær prototype EUS scope, en lav mekanisk indeks (0,08 - 0,25) og et 2. generasjons kontrastmiddel (Sono-Vue), som muliggjorde visualisering av tidlig arteriell fase og sen parenkymal faseforsterkning av bukspyttkjertelen. En annen pilotstudie demonstrerte både kontinuerlige sanntidsbilder av fint forgrenede kar i bukspyttkjertelen og intermitterende homogene parenkymale perfusjonsbilder, ved å bruke en radiell prototype EUS-skop, en lav mekanisk indeks (0,4) og et 2. generasjons kontrastmiddel (Sono-Vue) . Flere andre forskningsgrupper har allerede rapportert gjennomførbarheten av CEH-EUS med lav mekanisk indeks. Sensitiviteten, spesifisiteten og nøyaktigheten for diagnostisering av pankreasadenokarsinom var 88 %, 89 % og 88,5 % i den ene studien og 80 %, 91,7 % og 86 % i den andre studien. Imidlertid er dataene fortsatt begrenset, og en prospektiv, multisentrisk blindet studie ville absolutt være nødvendig.

Studiedesignet er prospektivt, blindet og multisenter, og sammenligner resultater for kontrastforsterket harmonisk endoskopisk ultralyd (CEH-EUS) for påvisning og karakterisering av fokale pankreasmasser, sammenlignet med gullstandarden representert av patologi. Studien vil bli utført med godkjenning av institusjonsstyrets gjennomgang av hvert senter. Studieprotokollen vil bli lastet opp på ClinicalTrials.gov, registeret over føderalt og privat støttede kliniske studier utført i USA og rundt om i verden.

Studien er allerede godkjent av den etiske komiteen ved University of Medicine and Pharmacy Craiova, Romania (vedlagt). I følge EFSUMB (European Federation Societies for Ultrasound in Medicine and Biology) retningslinjer publisert i 2008, er andregenerasjons kontrastmidler også godkjent i EU. for ultralydundersøkelser, inkludert lever- og bukspyttkjertelundersøkelser.

Alle pasienter med mistanke (klinisk, UL, CT/MR) om bukspyttkjertelmasser bør gjennomgå EUS, kontrastforsterket harmonisk EUS og EUS-elastografi, samt EUS-FNA

EUS med EUS-veiledet FNA

• Protokoll for EUS med EUS-FNA bør inkludere lineære EUS-instrumenter med fullstendige undersøkelser av bukspyttkjertelen.
• Tumorkarakteristikker (ekogenisitet, ekkostruktur, størrelse) vil bli beskrevet samt tilstedeværelse/fravær av kraftdopplersignaler.
• EUS-FNA vil bli utført i alle bukspyttkjertelmasser med minst tre passeringer
• Alle sensorer bør blindes for resultatene av patologi

CEH-EUS prosedyre

• Et topanelsbilde med det vanlige konvensjonelle gråskala B-modus EUS-bildet på høyre side og med det kontrastharmoniske bildet på venstre side vil bli brukt, i henhold til forhåndsinnstilte forhåndsinnstillinger.
• En prosedyre med lav mekanisk indeks (dynamisk bredbånds kontrast harmonisk avbildningsmodus) vil bli brukt, med en mekanisk indeks på 0,08-0,25 og tilsvarende styrker.
• Startpunktet for tidtakeren vil bli betraktet som øyeblikket for intravenøs kontrastinjeksjon (Sonovue 4,8 ml).
• CEH-EUS vil bli utført under vanlige EUS-undersøkelser, med hele filmen (T0-T120s) tatt opp på den innebygde HDD-en til ultralydsystemet, for senere analyse.
• For å minimere menneskelig skjevhet, vil all etterbehandling og dataanalyse av digitale filmer bli utført i det koordinerende IT-senteret, med alle programmerere og statistikere som blir blindet for de kliniske, avbildnings- og patologiske dataene.

EUS-elastografiprosedyrer

• En ekstra EUS elastografifilm på 30 sekunder bør lagres på den innebygde harddisken.
• Følgende innstillinger vil bli brukt for EUS-elastografi: undersøkelsesfrekvensen er vanligvis satt til 7,5 MHz, mens forhåndsinstallerte systeminnstillinger brukes hos alle pasienter: reject (2), E-smoothing (2), persistens (3) og E-dynamic område (4).

Endelig diagnose Diagnosen kronisk pankreatitt vil være basert på den kliniske informasjonen (historie om alkoholmisbruk, tidligere diagnose av kronisk pankreatitt eller diabetes mellitus), samt en kombinasjon av bildediagnostikksmetoder (ultralyd, CT og EUS). Minst fire kriterier for kronisk pankreatitt under EUS vil bli vurdert for den positive diagnosen. Diagnosen kronisk pseudotumoral pankreatitt vil alltid bli bekreftet ved kirurgi eller ved en oppfølging på minst seks måneder brukt for å utelukke malignitet hos pasientene som ikke skal opereres.

En positiv cytologisk diagnose vil bli tatt som et endelig bevis på malignitet i bukspyttkjertelmassen. Diagnosene oppnådd av EUS-FNA vil bli ytterligere verifisert enten ved kirurgi eller under en klinisk oppfølging på minst 6 måneder.

Patologiprøver hentet fra duodeno-pankreatektomier eller kaudale pankreatektomier utført med kurativ hensikt, så vel som mikrohistologiske fragmenter oppnådd gjennom EUS-FNA-biopsi vil bli behandlet ved parafininnstøping med vanlige farger (hematoxylin-eosin), med påfølgende immunhistokjemi etter skjønn. de deltakende sentrene patologer for å utelukke nevroendokrine svulster / bukspyttkjertelmetastaser.

Pasientene vil følges opp i minst seks måneder gjennom klinisk undersøkelse, biologiske undersøkelser og transabdominal ultralyd, eventuelt med gjentatt spiral-CT/EUS etter seks måneder.

Statistisk analyse Alle resultater vil bli uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik (SD). Forskjeller mellom pasientene med kreft i bukspyttkjertelen og kronisk pankreatitt vil utføres ved to-prøver t-test (to uavhengige prøver). Siden denne parametriske metoden gjør antagelser om normalitet og lignende varianser, vil vi i utgangspunktet utføre både Kolmogorov-Smirnov og Shapiro-Wilk W normalitetstester og verifisere likheten av variansantagelse med F-testen. Når det gjelder t-testen med to utvalg, vil vi også utføre det ikke-parametriske alternativet gitt av Mann-Whitney U-testen, siden det i noen tilfeller til og med kan gi større kraft til å forkaste nullhypotesen enn t-testen .

Siden det med mer enn to grupper av observasjoner er langt bedre å bruke en enkelt analyse som gjør at vi kan se på alle dataene samtidig, vil vi også utføre metoden enveis variansanalyse (ANOVA) med samme grunnlinje antagelser. En p-verdi mindre enn 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.

Sensitivitet, spesifisitet, positiv prediktiv verdi, negativ prediktiv verdi og nøyaktighet av CEH-EUS +/- vil bli bestemt i sammenligning med den endelige diagnosen.

Det estimerte antallet pasienter inkludert er minst 210, basert på minst 10 sentre med minst 20 pasienter hver, som vil bli innrullert i løpet av en 18 måneders periode. Effektanalysen var basert på følgende antakelse: for å bruke den kraftige t-testen for uavhengige prøver, er en prøvestørrelse som tilsvarer 105 pasienter i hver gruppe tilstrekkelig til å gi 95 % statistisk kraft for å oppdage en forskjell på 5 % i gjennomsnitt, for en type I feil alfa = 0,05, og populasjonens standardavvik = 10 %. Forskjellen i gjennomsnitt var basert på tidligere publiserte data som rapporterer en nøyaktighet på omtrent 80-85 % for EUS-FNA, og 90 % for kontrastforsterket EUS.