Kontrastforstærket harmonisk endoskopisk ultralyd (CEH-EUS) i fokale bugspytkirtelmasser

Ultralydskontrastmidler i forbindelse med kontrastspecifikke billeddannelsesteknikker accepteres i stigende grad i klinisk brug til diagnostisk billeddannelse. Undersøgelsen af ​​bugspytkirtlen er en ny og lovende anvendelse af kontrastforstærket ultralyd (CE-US), herunder kontrastforstærket endoskopisk ultralyd (CE-EUS). Teknikken er ikke indiceret til at forbedre påvisningen af ​​bugspytkirtellæsioner, men til at forbedre afgrænsningen og differentialdiagnosen af ​​bugspytkirtellæsioner. Et af de fluorgasholdige kontrastmidler, der anvendes i CE-US og CE-EUS, er Sonovue®, som består af fosfolipider-stabiliserede bobler af svovlhexafluorid (SF6). Sonovue® er isotonisk, stabil og modstandsdygtig over for tryk, med en viskositet svarende til blod. Det diffunderer ikke ind i det ekstravaskulære rum, der er tilbage i blodkarrene, før gassen opløses og elimineres i den udåndede luft (kontrastmiddel til blodpøl). Sikkerhedsprofilen for SonoVue viste en meget lav forekomst af bivirkninger; det er ikke nefrotoksisk, og forekomsten af ​​svær overfølsomhed svarer til andre magnetiske resonansbilleddannende kontrastmidler. Desuden er Sono-Vue godkendt til klinisk brug i EU-lande. Bugspytkirtlens blodforsyning er fuldstændig arteriel, hvilket gør kontrastforstærkede undersøgelser mulige og let tilgængelige. Baseret på retningslinjer og anbefalinger fra European Federation Societies of Ultrasound in Medicine and Biology, opdateret i 2008, blev to faser defineret for CE-US og CE-EUS af bugspytkirtlen: en tidlig/arteriel fase (startende fra 10 til 30 sekunder) og en venøs/sen fase (fra 30 til 120 sekunder).

At skelne bugspytkirtel-adenokarcinom fra andre bugspytkirtelmasser er fortsat udfordrende med nuværende billeddannelsesteknikker. Specificiteten af ​​skelnen mellem benigne og ondartede fokale bugspytkirtellæsioner blev fundet at være 93,3 % ved brug af power Doppler kontrastforstærket EUS (PD-CE-EUS) sammenlignet med 83,3 % for konventionel EUS. Det hypovaskulære aspekt af læsioner under PD-CE-EUS virkede meget følsomt og specifikt (højere end 90%) for adenocarcinom i flere publicerede undersøgelser. Under PD-CE-EUS undersøgelser er ultralydsfrekvensen, der returneres til transduceren, den samme som den, der transmitteres, men metoden er forbundet med artefakter som følge af turbulent flow (blink og overmaling). Ved CE-EUS er duktalt adenokarcinom typisk hypoforstærket sammenlignet med det tilstødende pancreasvæv i alle faser. Ydermere visualiseres læsionens størrelse og marginer bedre, samt forholdet til peripancreatiske arterier og vener. Fokale læsioner i kronisk pancreatitis er rapporteret at have lignende eller hyperforstærkende træk sammenlignet med det normale pancreasparenkym.

Dedikerede kontrastforstærkede harmoniske EUS-teknikker (baseret på et lavt mekanisk indeks) er for nylig tilgængelige i nye EUS-systemer. De harmoniske frekvenser, der returneres under CEH-EUS, er forskellige fra dem, der transduceres af transduceren og er resultatet af ikke-lineære svingninger af mikroboblerne. Det opnåede billede er en tilføjelse af signalet skabt af forvrængning af mikroboblerne og det vævs-afledte signal. Dette kan optimeres ved at bruge lav MI, som tillader minimal bobledestruktion og fuldstændig "subtraktion" af det vævsafledte signal, hvilket opnår en kontinuerlig realtidsvurdering af høj opløsning af mikrovaskulariseringen under kontrastoptagelsesperioden (real-time perfusionsbilleddannelse). CEH-EUS tillader en mere præcis placering af vaskulære strukturer i parenkymet og fokale abnormiteter med bedre afgrænsning af bugspytkirtellæsioner end EUS, især i de tilfælde, hvor luft eller fedt forårsager artefakter og utilstrækkelig visualisering af pancreas-parenkymet. En indledende pilotundersøgelse beskrev en eksperimentel teknik af CEH-EUS baseret på en lineær prototype EUS scope, et lavt mekanisk indeks (0,08 - 0,25) og et 2. generations kontrastmiddel (Sono-Vue), som muliggjorde visualisering af tidlig arteriel fase og sen parenkymal faseforstærkning af bugspytkirtlen. En anden pilotundersøgelse viste både kontinuerlige realtidsbilleder af fint forgrenede kar i bugspytkirtlen og intermitterende homogene parenkymale perfusionsbilleder ved at bruge en radial prototype EUS-skop, et lavt mekanisk indeks (0,4) og et 2. generations kontrastmiddel (Sono-Vue) . Flere andre forskningsgrupper har allerede rapporteret gennemførligheden af ​​CEH-EUS med lavt mekanisk indeks. Sensitiviteten, specificiteten og nøjagtigheden for diagnosticering af pancreas-adenokarcinom var 88 %, 89 % og 88,5 % i den ene undersøgelse og 80 %, 91,7 % og 86 % i den anden undersøgelse. Dataene er dog stadig begrænsede, og en prospektiv, multicentrisk blindet undersøgelse ville bestemt være nødvendig.

Undersøgelsesdesignet er prospektivt, blændet og multicenter og sammenligner resultater med kontrastforstærket harmonisk endoskopisk ultralyd (CEH-EUS) til påvisning og karakterisering af fokale pancreasmasser i sammenligning med guldstandarden repræsenteret af patologi. Undersøgelsen vil blive udført med godkendelse af den institutionelle bestyrelses gennemgang af hvert center. Studieprotokollen vil blive uploadet på ClinicalTrials.gov, registret over føderalt og privat støttede kliniske forsøg udført i USA og rundt om i verden.

Undersøgelsen er allerede godkendt af den etiske komité ved University of Medicine and Pharmacy Craiova, Rumænien (vedhæftet). Ifølge EFSUMB (European Federation Societies for Ultrasound in Medicine and Biology) retningslinjer offentliggjort i 2008, er andengenerations kontrastmidler også godkendt i EU. til ultralydsundersøgelser, herunder lever- og bugspytkirtelundersøgelser.

Alle patienter med mistanke (klinisk, UL, CT/MR) om bugspytkirtelmasser bør gennemgå EUS, kontrastforstærket harmonisk EUS og EUS-elastografi samt EUS-FNA

EUS med EUS-guidet FNA

• Protokol for EUS med EUS-FNA bør omfatte lineære EUS-instrumenter med fuldstændige undersøgelser af bugspytkirtlen.
• Tumorkarakteristika (ekkogenicitet, ekkostruktur, størrelse) vil blive beskrevet samt tilstedeværelse/fravær af kraft-doppler-signaler.
• EUS-FNA vil blive udført i alle bugspytkirtelmasser med mindst tre gennemløb
• Alle eksaminatorer bør være blinde for resultaterne af patologi

CEH-EUS procedure

• Et billede med to paneler med det sædvanlige, konventionelle B-tilstand EUS-billede i gråskala på højre side og med det harmoniske kontrastbillede på venstre side vil blive brugt i henhold til forudindstillede forudindstillinger.
• En procedure med lavt mekanisk indeks (dynamisk bredbånds kontrast harmonisk billeddannelsestilstand) vil blive brugt med et mekanisk indeks på 0,08-0,25 og tilsvarende kræfter.
• Startpunktet for timeren vil blive betragtet som tidspunktet for intravenøs kontrastinjektion (Sonovue 4,8 ml).
• CEH-EUS vil blive udført under sædvanlige EUS-undersøgelser, med hele filmen (T0-T120s) optaget på den indbyggede HDD i ultralydssystemet til senere analyse.
• For at minimere menneskelig skævhed vil al efterbehandling og computeranalyse af digitale film blive udført i det koordinerende IT-center, hvor alle programmører og statistikere bliver blindet for de kliniske, billeddiagnostiske og patologiske data.

EUS-elastografiprocedurer

• En ekstra EUS elastografifilm på 30 sekunder bør gemmes på den indlejrede HDD.
• Følgende indstillinger vil blive brugt til EUS elastografi: undersøgelsesfrekvensen er normalt indstillet til 7,5 MHz, mens forudinstallerede systemindstillinger bruges hos alle patienter: afvisning (2), E-udjævning (2), persistens (3) og E-dynamisk rækkevidde (4).

Endelig diagnose Diagnosen af ​​kronisk pancreatitis vil være baseret på den kliniske information (historie om alkoholmisbrug, tidligere diagnose af kronisk pancreatitis eller diabetes mellitus), samt en kombination af billeddiagnostiske metoder (ultralyd, CT og EUS). Mindst fire kriterier for kronisk pancreatitis under EUS vil blive taget i betragtning for den positive diagnose. Diagnosen kronisk pseudotumoral pancreatitis vil altid blive bekræftet ved operation eller ved en opfølgning på mindst seks måneder, der bruges til at udelukke malignitet hos de patienter, der ikke skal opereres.

En positiv cytologisk diagnose vil blive taget som et endeligt bevis på malignitet i bugspytkirtlen. Diagnoserne opnået af EUS-FNA vil blive yderligere verificeret enten ved kirurgi eller under en klinisk opfølgning på mindst 6 måneder.

Patologiprøver opnået fra duodeno-pancreatektomier eller kaudale pancreatektomier udført med helbredende hensigt, såvel som mikrohistologiske fragmenter opnået gennem EUS-FNA-biopsi vil blive behandlet ved paraffinindlejring med sædvanlige farver (hæmatoxylin-eosin), med efterfølgende immunhistokemi efter eget skøn. de deltagende centres patologer for at udelukke neuroendokrine tumorer/pancreasmetastaser.

Patienterne vil blive fulgt op i mindst seks måneder gennem klinisk undersøgelse, biologiske undersøgelser og transabdominal ultralyd, til sidst med en gentagen spiral-CT/EUS efter seks måneder.

Statistisk analyse Alle resultater vil blive udtrykt som middel ± standardafvigelse (SD). Forskelle mellem patienter med bugspytkirtelkræft og kronisk pancreatitis vil udføres af to-prøve t-testen (to uafhængige prøver). Da denne parametriske metode gør antagelser om normalitet og lignende varianser, vil vi indledningsvis udføre både Kolmogorov-Smirnov og Shapiro-Wilk W normalitetstestene og verificere variansens lighedsantagelse med F-testen. I tilfældet med t-testen med to stikprøver vil vi også udføre det ikke-parametriske alternativ givet af Mann-Whitney U-testen, da det i nogle tilfælde endda kan give større kraft til at forkaste nulhypotesen end t-testen .

Da det med mere end to grupper af observationer er langt bedre at bruge en enkelt analyse, der sætter os i stand til at se på alle data på samme tid, vil vi også udføre metoden envejs variansanalyse (ANOVA) med samme baseline antagelser. En p-værdi mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Sensitivitet, specificitet, positiv prædiktiv værdi, negativ prædiktiv værdi og nøjagtighed af CEH-EUS +/- vil blive bestemt i sammenligning med den endelige diagnose.

Det estimerede antal inkluderede patienter er mindst 210, baseret på mindst 10 centre med mindst 20 patienter hver, som vil blive indskrevet i en 18 måneders periode. Effektanalysen var baseret på følgende antagelse: for at bruge den kraftfulde t-test til uafhængige prøver, er en stikprøvestørrelse svarende til 105 patienter i hver gruppe tilstrækkelig til at give 95 % statistisk styrke til at detektere en forskel på 5 % i middelværdi, for en type I fejl alfa = 0,05, og populationens standardafvigelse = 10 %. Forskellen i gennemsnit var baseret på tidligere offentliggjorte data, som rapporterer en nøjagtighed på ca. 80-85 % for EUS-FNA og 90 % for kontrastforstærket EUS.