Гармоническое эндоскопическое ультразвуковое исследование с контрастным усилением (CEH-EUS) при очаговых образованиях поджелудочной железы

Ультразвуковые контрастные агенты в сочетании с контрастными методами визуализации все чаще используются в клинической практике для диагностической визуализации. Исследование поджелудочной железы является новым и многообещающим применением ультразвукового исследования с контрастным усилением (КЭ-УЗИ), в том числе эндоскопического ультразвукового исследования с контрастным усилением (КЭ-ЭУЗИ). Этот метод показан не для улучшения обнаружения поражений поджелудочной железы, а для улучшения разграничения и дифференциальной диагностики поражений поджелудочной железы. Одним из газообразных фторсодержащих контрастных веществ, используемых в CE-US и CE-EUS, является Sonovue®, который состоит из стабилизированных фосфолипидами пузырьков гексафторида серы (SF6). Sonovue® является изотоническим, стабильным и устойчивым к давлению, с вязкостью, близкой к вязкости крови. Он не диффундирует во внесосудистое пространство, остающееся в кровеносных сосудах, до тех пор, пока газ не растворится и не будет выведен с выдыхаемым воздухом (контрастное вещество пула крови). Профиль безопасности SonoVue показал очень низкую частоту побочных эффектов; он не нефротоксичен, и частота тяжелой гиперчувствительности аналогична другим контрастным веществам для магнитно-резонансной томографии. Более того, Sono-Vue одобрен для клинического использования в странах ЕС. Кровоснабжение поджелудочной железы полностью артериальное, что делает возможным и легко доступным исследования с контрастным усилением. На основании руководств и рекомендаций Европейской федерации обществ ультразвука в медицине и биологии, обновленных в 2008 г., для CE-US и CE-EUS поджелудочной железы были определены две фазы: ранняя/артериальная фаза (начиная с 10 до 30 секунд) и венозная/поздняя фаза (от 30 до 120 секунд).

Отличие аденокарциномы поджелудочной железы от других образований поджелудочной железы остается сложной задачей при использовании современных методов визуализации. Было обнаружено, что специфичность различения доброкачественных и злокачественных очаговых поражений поджелудочной железы составляет 93,3% при использовании ЭУЗИ с контрастным усилением допплеровской мощности (ПД-КЭ-ЭУЗИ) по сравнению с 83,3% при обычном ЭУЗИ. Гиповаскулярный аспект поражений при PD-CE-EUS показался высокочувствительным и специфичным (более 90%) для аденокарциномы в нескольких опубликованных исследованиях. Во время исследований PD-CE-EUS частота ультразвука, возвращаемая на датчик, совпадает с частотой передаваемого ультразвука, но метод связан с артефактами, возникающими из-за турбулентного потока (вспышки и перекрашивание). При CE-EUS протоковая аденокарцинома обычно гипоконтрастирована по сравнению с прилегающей тканью поджелудочной железы на всех фазах. Кроме того, лучше визуализируются размер и границы поражения, а также взаимосвязь с перипанкреатическими артериями и венами. Сообщается, что очаговые поражения при хроническом панкреатите имеют сходные или усиленные признаки по сравнению с нормальной паренхимой поджелудочной железы.

Недавно в новых системах ЭУЗИ стали доступны специализированные методы гармонической ЭУЗИ с контрастным усилением (основанные на низком механическом индексе). Гармонические частоты, возвращаемые во время CEH-EUS, отличаются от частот, передаваемых датчиком, и являются результатом нелинейных колебаний микропузырьков. Полученное изображение представляет собой дополнение сигнала, созданного искажением микропузырьков, и сигнала, полученного от ткани. Это можно оптимизировать за счет использования низкого МИ, который обеспечивает минимальное разрушение пузырьков и полное «вычитание» сигнала, полученного от ткани, получая непрерывную оценку микроваскуляризации в реальном времени с высоким разрешением в течение периода поглощения контраста (визуализация перфузии в реальном времени). CEH-EUS позволяет более точно локализовать сосудистые структуры в паренхиме и очаговые аномалии с лучшим определением поражений поджелудочной железы, чем EUS, особенно в случаях, когда воздух или жир вызывают артефакты и недостаточную визуализацию паренхимы поджелудочной железы. В первоначальном пилотном исследовании описывалась экспериментальная методика CEH-EUS, основанная на линейном прототипе EUS эндоскопа, низком механическом индексе (0,08–0,25) и контрастном веществе 2-го поколения (Sono-Vue), который позволял визуализировать раннюю артериальную фазу и поздняя паренхиматозная фаза усиления поджелудочной железы. В другом пилотном исследовании были продемонстрированы как непрерывные изображения тонко ветвящихся сосудов поджелудочной железы в режиме реального времени, так и прерывистые изображения однородной паренхиматозной перфузии с использованием радиального прототипа ЭУЗИ, низкого механического индекса (0,4) и контрастного вещества 2-го поколения (Sono-Vue). . Несколько других исследовательских групп уже сообщили о возможности CEH-EUS с низким механическим индексом. Чувствительность, специфичность и точность диагностики аденокарциномы поджелудочной железы составляли 88%, 89% и 88,5% в одном исследовании и 80%, 91,7% и 86% в другом исследовании. Тем не менее, данные все еще ограничены, и, безусловно, необходимо проспективное многоцентровое слепое исследование.

Дизайн исследования является проспективным, слепым и многоцентровым, сравнивая результаты гармонического эндоскопического ультразвука с контрастным усилением (CEH-EUS) для обнаружения и характеристики очаговых образований поджелудочной железы по сравнению с золотым стандартом, представленным патологией. Исследование будет проводиться с одобрения обзора институционального совета каждого центра. Протокол исследования будет загружен на ClinicalTrials.gov, реестр клинических испытаний, проводимых при поддержке федерального и частного секторов в Соединенных Штатах и ​​во всем мире.

Исследование уже одобрено этическим комитетом Университета медицины и фармации Крайова, Румыния (прилагается). Согласно рекомендациям EFSUMB (Европейской федерации обществ ультразвука в медицине и биологии), опубликованным в 2008 г., контрастные вещества второго поколения также одобрены в ЕС. для ультразвуковых исследований, включая исследования печени и поджелудочной железы.

Всем пациентам с подозрением (клиническим, УЗИ, КТ/МРТ) новообразований поджелудочной железы необходимо выполнить ЭУЗИ, гармоническую ЭУЗИ с контрастным усилением и ЭУЗИ-эластографию, а также ЭУЗИ-ТФА.

EUS с FNA под контролем EUS

• Протокол EUS с EUS-FNA должен включать линейные инструменты EUS с полным исследованием поджелудочной железы.
• Будут описаны характеристики опухоли (эхогенность, эхоструктура, размер), а также наличие/отсутствие сигналов энергетического допплера.
• EUS-FNA будет выполняться при всех объемных образованиях поджелудочной железы не менее чем за три прохода.
• Все исследователи должны быть ослеплены результатами патологии

Процедура CEH-EUS

• В соответствии с предварительно установленными предустановками будет использоваться двухпанельное изображение с обычным изображением ЭУЗИ в В-режиме с серой шкалой справа и контрастным гармоническим изображением слева.
• Будет использоваться процедура с низким механическим индексом (режим динамического широкополосного контрастного гармонического изображения) с механическим индексом 0,08-0,25 и соответствующей мощностью.
• Точкой отсчета таймера будет считаться момент внутривенного введения контраста (Sonovue 4,8 мл).
• CEH-EUS будет выполняться во время обычных исследований EUS, при этом весь фильм (T0-T120s) будет записан на встроенный жесткий диск ультразвуковой системы для последующего анализа.
• Чтобы свести к минимуму влияние человеческого фактора, вся постобработка и компьютерный анализ цифровых фильмов будут выполняться в координирующем ИТ-центре, при этом все программисты и статистики не будут иметь доступа к клиническим, визуальным и патологическим данным.

Процедуры EUS-эластографии

• На встроенном жестком диске должен быть сохранен дополнительный 30-секундный фильм об эластографии ЭУЗИ.
• Для ЭУС эластографии будут использоваться следующие настройки: частота обследования обычно устанавливается на 7,5 МГц, при этом у всех пациентов используются предустановленные системные настройки: отклонение (2), E-сглаживание (2), постоянство (3) и E-динамика диапазон (4).

Окончательный диагноз Диагноз хронического панкреатита будет основываться на клинической информации (злоупотребление алкоголем в анамнезе, предшествующий диагноз хронического панкреатита или сахарного диабета), а также на сочетании методов визуализации (УЗИ, КТ и ЭУЗИ). По крайней мере, четыре критерия хронического панкреатита во время ЭУЗИ будут учитываться для положительного диагноза. Диагноз хронического псевдоопухолевого панкреатита всегда подтверждается хирургическим вмешательством или последующим наблюдением в течение не менее шести месяцев, используемым для исключения злокачественного новообразования у пациентов, которые не будут оперированы.

Положительный цитологический диагноз будет считаться окончательным доказательством злокачественности новообразования поджелудочной железы. Диагнозы, полученные с помощью EUS-FNA, будут дополнительно подтверждены либо хирургическим путем, либо в ходе клинического наблюдения в течение не менее 6 месяцев.

Образцы патологии, полученные при дуодено-панкреаэктомии или каудальной панкреэктомии, выполненной с лечебной целью, а также микрогистологические фрагменты, полученные при биопсии ЭУЗИ-ТНА, будут обработаны путем заливки в парафин с обычными красителями (гематоксилин-эозин) с последующей иммуногистохимией по усмотрению патологов участвующих центров с целью исключения нейроэндокринных опухолей/метастаз в поджелудочную железу.

Пациенты будут находиться под наблюдением в течение не менее шести месяцев посредством клинического осмотра, биологических исследований и трансабдоминального УЗИ, в конечном итоге с повторной спиральной КТ / ЭУЗИ через шесть месяцев.

Статистический анализ Все результаты будут выражены как среднее значение ± стандартное отклонение (SD). Различия между больными раком поджелудочной железы и хроническим панкреатитом будут определяться двухвыборочным t-критерием (две независимые выборки). Поскольку этот параметрический метод делает предположения о нормальности и подобных дисперсиях, мы сначала выполним оба критерия нормальности Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка и проверим предположение о равенстве дисперсий с помощью F-критерия. В случае двухвыборочного t-критерия мы также выполним непараметрическую альтернативу U-критерия Манна-Уитни, поскольку в некоторых случаях он может даже предложить большую мощность для отклонения нулевой гипотезы, чем t-критерий. .

Поскольку с более чем двумя группами наблюдений гораздо лучше использовать один анализ, который позволяет нам просматривать все данные в одно и то же время, мы также будем выполнять метод однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с той же базовой линией. предположения. Значение p менее 0,05 будет считаться статистически значимым.

Чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность, отрицательная прогностическая ценность и точность CEH-EUS +/- будут определяться в сравнении с окончательным диагнозом.

Предполагаемое количество включенных пациентов составляет не менее 210, исходя из не менее 10 центров, в каждом из которых будет не менее 20 пациентов, которые будут зарегистрированы в течение 18 месяцев. Анализ мощности был основан на следующем предположении: чтобы использовать мощный t-критерий для независимых выборок, размер выборки, равный 105 пациентам в каждой группе, достаточен, чтобы обеспечить 95% статистическую мощность для обнаружения разницы в 5% в среднем, для ошибки первого рода альфа = 0,05, а стандартное отклонение генеральной совокупности = 10%. Разница в среднем была основана на ранее опубликованных данных, которые сообщают о точности приблизительно 80-85% для EUS-FNA и 90% для EUS с контрастным усилением.