Ultrasonido endoscópico armónico mejorado con contraste (CEH-EUS) en masas pancreáticas focales

Los agentes de contraste de ultrasonido junto con técnicas de formación de imágenes específicas de contraste se aceptan cada vez más en el uso clínico para diagnóstico por imágenes. El estudio del páncreas es una nueva y prometedora aplicación de la ecografía con contraste (CE-US), incluida la ecografía endoscópica con contraste (CE-EUS). La técnica no está indicada para mejorar la detección de lesiones pancreáticas, sino para mejorar la delimitación y el diagnóstico diferencial de las lesiones pancreáticas. Uno de los agentes de contraste que contienen fluorogas que se utilizan en CE-US y CE-EUS es Sonovue®, que consta de burbujas de hexafluoruro de azufre (SF6) estabilizadas con fosfolípidos. Sonovue® es isotónico, estable y resistente a la presión, con una viscosidad similar a la sangre. No se difunde hacia el compartimento extravascular que queda dentro de los vasos sanguíneos hasta que el gas se disuelve y se elimina en el aire espirado (agente de contraste del charco de sangre). El perfil de seguridad de SonoVue mostró una incidencia muy baja de efectos secundarios; no es nefrotóxico y la incidencia de hipersensibilidad severa es similar a la de otros agentes de contraste para resonancia magnética. Además, Sono-Vue está aprobado para uso clínico en países de la UE. El suministro de sangre del páncreas es completamente arterial, lo que hace que los exámenes con contraste sean factibles y fácilmente disponibles. Con base en las guías y recomendaciones de las Sociedades Europeas de Ultrasonido en Medicina y Biología, actualizadas en 2008, se definieron dos fases para la CE-US y la CE-EUS del páncreas: una fase temprana/arterial (comenzando de 10 a 30 segundos) y una fase venosa/tardía (de 30 a 120 segundos).

Distinguir el adenocarcinoma pancreático de otras masas pancreáticas sigue siendo un desafío con las técnicas de imagen actuales. La especificidad de la discriminación entre lesiones pancreáticas focales benignas y malignas resultó ser del 93,3 % con la USE potenciada con contraste Doppler (PD-CE-EUS) en comparación con el 83,3 % con la USE convencional. El aspecto hipovascular de las lesiones bajo PD-CE-EUS parecía altamente sensible y específico (superior al 90%) para el adenocarcinoma en varios estudios publicados. Durante los exámenes PD-CE-EUS, la frecuencia de ultrasonido devuelta al transductor es la misma que la transmitida, pero el método está asociado con artefactos resultantes del flujo turbulento (destello y sobrepintura). En la CE-EUS, el adenocarcinoma ductal suele presentar hipointensidad en comparación con el tejido pancreático adyacente en todas las fases. Además, se visualiza mejor el tamaño y los márgenes de la lesión, así como la relación con las arterias y venas peripancreáticas. Se informa que las lesiones focales en la pancreatitis crónica tienen características de realce similares o hiperintensas en comparación con el parénquima pancreático normal.

Las técnicas dedicadas de USE armónicas mejoradas con contraste (basadas en un índice mecánico bajo) están disponibles recientemente en los nuevos sistemas de USE. Las frecuencias armónicas devueltas durante CEH-EUS son diferentes de las transmitidas por el transductor y son el resultado de oscilaciones no lineales de las microburbujas. La imagen obtenida es una suma de la señal creada por la distorsión de las microburbujas y la señal derivada del tejido. Esto se puede optimizar mediante el uso de MI bajo, que permite una destrucción mínima de burbujas y una "sustracción" completa de la señal derivada del tejido, obteniendo una evaluación continua en tiempo real de alta resolución de la microvascularización durante el período de captación de contraste (imágenes de perfusión en tiempo real). La CEH-USE permite una localización más precisa de estructuras vasculares dentro del parénquima y anomalías focales, con una mejor delimitación de las lesiones pancreáticas que la USE, especialmente en los casos en que el aire o la grasa provocan artefactos e insuficiente visualización del parénquima pancreático. Un estudio piloto inicial describió una técnica experimental de CEH-EUS basada en un prototipo lineal de USE, un índice mecánico bajo (0,08 - 0,25) y un agente de contraste de segunda generación (Sono-Vue), que permitió la visualización de la fase arterial temprana y realce de la fase parenquimatosa tardía del páncreas. Otro estudio piloto demostró imágenes continuas en tiempo real de vasos del páncreas finamente ramificados e imágenes de perfusión parenquimatosa homogénea intermitente, mediante el uso de un endoscopio EUS prototipo radial, un índice mecánico bajo (0,4) y un agente de contraste de segunda generación (Sono-Vue) . Varios otros grupos de investigación ya informaron la viabilidad de CEH-EUS con bajo índice mecánico. La sensibilidad, la especificidad y la precisión para diagnosticar el adenocarcinoma de páncreas fueron del 88 %, 89 % y 88,5 % en un estudio y del 80 %, 91,7 % y 86 % en el otro estudio. Sin embargo, los datos aún son limitados y sin duda sería necesario un estudio prospectivo, multicéntrico y ciego.

El diseño del estudio es prospectivo, ciego y multicéntrico, comparando los resultados del ultrasonido endoscópico armónico mejorado con contraste (CEH-EUS) para la detección y caracterización de masas pancreáticas focales, en comparación con el estándar de oro representado por la patología. El estudio se realizará con el visto bueno de la junta institucional de revisión de cada centro. El protocolo del estudio se cargará en ClinicalTrials.gov, el registro de ensayos clínicos con apoyo federal y privado realizados en los Estados Unidos y en todo el mundo.

El estudio ya está aprobado por el comité ético de la Universidad de Medicina y Farmacia de Craiova, Rumania (adjunto). Según las directrices de la EFSUMB (Federación Europea de Sociedades de Ultrasonido en Medicina y Biología) publicadas en 2008, los agentes de contraste de segunda generación también están aprobados en la UE. para exámenes de ultrasonido, incluidos exámenes de hígado y páncreas.

Todos los pacientes con sospecha (clínica, ecografía, TC/RM) de masas pancreáticas deben someterse a USE, USE armónico con contraste y USE-elastografía, así como USE-PAAF

USE con PAAF guiada por USE

• El protocolo de EUS con EUS-FNA debe incluir instrumentos de EUS lineal con exámenes completos del páncreas.
• Se describirán las características del tumor (ecogenicidad, ecoestructura, tamaño) así como la presencia/ausencia de señales Doppler de potencia.
• EUS-FNA se realizará en todas las masas pancreáticas con al menos tres pases
• Todos los examinadores deben estar cegados a los resultados de la patología.

Procedimiento CEH-USE

• Se utilizará una imagen de dos paneles con la imagen de USE en modo B en escala de grises convencional habitual en el lado derecho y con la imagen armónica de contraste en el lado izquierdo, de acuerdo con los valores predeterminados preestablecidos.
• Se utilizará un procedimiento de bajo índice mecánico (modo dinámico de imagen armónica de contraste de banda ancha), con un índice mecánico de 0,08-0,25 y potencias correspondientes.
• Se considerará como punto de partida del cronómetro el momento de la inyección de contraste intravenoso (Sonovue 4,8 mL).
• CEH-EUS se realizará durante los exámenes EUS habituales, con la película completa (T0-T120s) grabada en el disco duro integrado del sistema de ultrasonido, para su posterior análisis.
• Para minimizar el sesgo humano, todo el procesamiento posterior y el análisis informático de las películas digitales se realizarán dentro del Centro de TI coordinador, y todos los programadores y estadísticos estarán cegados a los datos clínicos, de imágenes y patológicos.

Procedimientos EUS-elastografía

• Se debe guardar una película adicional de elastografía EUS de 30 segundos en el disco duro integrado.
• Se utilizarán las siguientes configuraciones para la elastografía EUS: la frecuencia del examen generalmente se establece en 7,5 MHz, mientras que las configuraciones preinstaladas del sistema se usan en todos los pacientes: rechazo (2), E-smoothing (2), persistencia (3) y E-dynamic gama (4).

Diagnóstico final El diagnóstico de pancreatitis crónica se basará en la información clínica (antecedentes de abuso de alcohol, diagnóstico previo de pancreatitis crónica o diabetes mellitus), así como en una combinación de métodos de imagen (ecografía, TC y USE). Se considerarán al menos cuatro criterios de pancreatitis crónica durante la USE para el diagnóstico positivo. El diagnóstico de pancreatitis pseudotumoral crónica siempre se confirmará mediante cirugía o mediante un seguimiento de al menos seis meses para descartar malignidad en los pacientes que no serán intervenidos.

Un diagnóstico citológico positivo se tomará como prueba final de malignidad de la masa pancreática. Los diagnósticos obtenidos por EUS-FNA se verificarán posteriormente ya sea mediante cirugía o durante un seguimiento clínico de al menos 6 meses.

Las muestras de patología obtenidas de duodeno-pancreatectomías o pancreatectomías caudales realizadas con intención curativa, así como los fragmentos microhistológicos obtenidos mediante biopsia USE-PAAF, serán procesados ​​por parafina con las coloraciones habituales (hematoxilina-eosina), con posterior inmunohistoquímica a criterio de los patólogos de los centros participantes con el fin de excluir tumores neuroendocrinos/metástasis pancreáticas.

Los pacientes serán seguidos durante al menos seis meses a través de examen clínico, exámenes biológicos y ecografía transabdominal, eventualmente con una repetición de TC/USE espiral después de seis meses.

Análisis estadístico Todos los resultados se expresarán como media ± desviación estándar (DE). Las diferencias entre los pacientes con cáncer de páncreas y pancreatitis crónica se realizarán mediante la prueba t de dos muestras (dos muestras independientes). Dado que este método paramétrico hace suposiciones sobre normalidad y varianzas similares, inicialmente realizaremos las pruebas de normalidad W de Kolmogorov-Smirnov y Shapiro-Wilk y verificaremos la suposición de igualdad de varianzas con la prueba F. En el caso de la prueba t de dos muestras, también realizaremos la alternativa no paramétrica dada por la prueba U de Mann-Whitney, ya que en algunos casos puede incluso ofrecer mayor poder para rechazar la hipótesis nula que la prueba t. .

Dado que con más de dos grupos de observaciones es mucho mejor usar un solo análisis que nos permita ver todos los datos al mismo tiempo, también realizaremos el método de análisis de varianza de una vía (ANOVA) con la misma línea de base. suposiciones Un valor de p inferior a 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

La sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo, el valor predictivo negativo y la precisión de la CEH-EUS +/- se determinarán en comparación con el diagnóstico final.

El número estimado de pacientes incluidos es de al menos 210, en base a al menos 10 centros con al menos 20 pacientes cada uno, que se incorporarán en un período de 18 meses. El análisis de poder se basó en la siguiente suposición: para usar la poderosa prueba t para muestras independientes, un tamaño de muestra de 105 pacientes en cada grupo es suficiente para proporcionar un poder estadístico del 95 % para detectar una diferencia del 5 % en la media. para un error tipo I alfa = 0.05, y la desviación estándar de la población = 10%. La diferencia en la media se basó en datos publicados previamente que informan una precisión de aproximadamente 80-85 % para EUS-FNA y 90 % para EUS con contraste.