Échographie endoscopique harmonique à contraste amélioré (CEH-EUS) dans les masses pancréatiques focales

Les agents de contraste ultrasonores associés à des techniques d'imagerie spécifiques au contraste sont de plus en plus acceptés dans l'utilisation clinique pour l'imagerie diagnostique. L'étude du pancréas est une application nouvelle et prometteuse de l'échographie de contraste (CE-US), y compris l'échographie endoscopique de contraste (CE-EUS). La technique n'est pas indiquée pour améliorer la détection des lésions pancréatiques, mais pour améliorer la délimitation et le diagnostic différentiel des lésions pancréatiques. L'un des agents de contraste contenant du gaz fluoré utilisé dans CE-US et CE-EUS est Sonovue®, qui se compose de bulles d'hexafluorure de soufre (SF6) stabilisées par des phospholipides. Sonovue® est isotonique, stable et résistant à la pression, avec une viscosité proche du sang. Il ne diffuse pas dans le compartiment extravasculaire restant à l'intérieur des vaisseaux sanguins jusqu'à ce que le gaz se dissolve et soit éliminé dans l'air expiré (agent de contraste du pool sanguin). Le profil d'innocuité de SonoVue a montré une très faible incidence d'effets secondaires ; il n'est pas néphrotoxique et l'incidence d'hypersensibilité sévère est similaire à celle d'autres agents de contraste d'imagerie par résonance magnétique. De plus, Sono-Vue est approuvé pour une utilisation clinique dans les pays de l'UE. L'approvisionnement en sang du pancréas est entièrement artériel, ce qui rend les examens de contraste faisables et facilement disponibles. Sur la base des directives et recommandations de la Fédération européenne des sociétés d'échographie en médecine et en biologie, mises à jour en 2008, deux phases ont été définies pour l'EC-US et l'EC-EUS du pancréas : une phase précoce/artérielle (commençant de 10 à 30 secondes) et une phase veineuse/tardive (de 30 à 120 secondes).

Distinguer l'adénocarcinome pancréatique des autres masses pancréatiques reste difficile avec les techniques d'imagerie actuelles. La spécificité de la discrimination entre les lésions pancréatiques focales bénignes et malignes s'est avérée être de 93,3 % en utilisant l'EUS à contraste Doppler puissant (PD-CE-EUS) contre 83,3 % pour l'EUS conventionnel. L'aspect hypovasculaire des lésions sous PD-CE-EUS semblait très sensible et spécifique (supérieur à 90 %) de l'adénocarcinome dans plusieurs études publiées. Lors des examens PD-CE-EUS, la fréquence ultrasonore renvoyée au transducteur est la même que celle transmise, mais la méthode est associée à des artefacts résultant d'un écoulement turbulent (flash et surpeinture). Au CE-EUS, l'adénocarcinome canalaire est généralement hyporehaussé par rapport au tissu pancréatique adjacent à toutes les phases. De plus, la taille et les marges de la lésion sont mieux visualisées, ainsi que la relation avec les artères et les veines péripancréatiques. On rapporte que les lésions focales dans la pancréatite chronique ont des caractéristiques de rehaussement similaires ou hyper par rapport au parenchyme pancréatique normal.

Des techniques EUS harmoniques à contraste amélioré dédiées (basées sur un faible indice mécanique) sont récemment disponibles dans les nouveaux systèmes EUS. Les fréquences harmoniques renvoyées lors du CEH-EUS sont différentes de celles transmises par le transducteur et sont le résultat d'oscillations non linéaires des microbulles. L'image obtenue est une addition du signal créé par la distorsion des microbulles et du signal dérivé du tissu. Ceci peut être optimisé en utilisant un faible MI, qui permet une destruction minimale des bulles et une "soustraction" complète du signal dérivé du tissu, obtenant une évaluation continue en temps réel à haute résolution de la microvascularisation pendant la période de prise de contraste (imagerie de perfusion en temps réel). CEH-EUS permet une localisation plus précise des structures vasculaires au sein du parenchyme et des anomalies focales, avec une meilleure délimitation des lésions pancréatiques que EUS, en particulier dans les cas où l'air ou la graisse provoque des artefacts et une visualisation insuffisante du parenchyme pancréatique. Une première étude pilote a décrit une technique expérimentale de CEH-EUS basée sur un prototype linéaire EUS scope, un faible indice mécanique (0,08 - 0,25) et un agent de contraste de 2ème génération (Sono-Vue), qui a permis la visualisation de la phase artérielle précoce et rehaussement tardif de la phase parenchymateuse du pancréas. Une autre étude pilote a démontré à la fois des images continues en temps réel de vaisseaux finement ramifiés du pancréas et des images de perfusion parenchymateuse homogène intermittente, en utilisant un prototype radial EUS scope, un faible indice mécanique (0,4) et un agent de contraste de 2e génération (Sono-Vue) . Plusieurs autres groupes de recherche ont déjà signalé la faisabilité du CEH-EUS avec un faible indice mécanique. La sensibilité, la spécificité et la précision du diagnostic de l'adénocarcinome pancréatique étaient de 88 %, 89 % et 88,5 % dans une étude et de 80 %, 91,7 % et 86 % dans l'autre étude. Cependant, les données sont encore limitées et une étude prospective multicentrique en aveugle serait certainement nécessaire.

La conception de l'étude est prospective, en aveugle et multicentrique, comparant les résultats de l'échographie endoscopique harmonique à contraste amélioré (CEH-EUS) pour la détection et la caractérisation des masses pancréatiques focales, par rapport à l'étalon-or représenté par la pathologie. L'étude sera réalisée avec l'approbation du comité d'examen institutionnel de chaque centre. Le protocole d'étude sera téléchargé sur ClinicalTrials.gov, le registre des essais cliniques soutenus par le gouvernement fédéral et le secteur privé menés aux États-Unis et dans le monde.

L'étude est déjà approuvée par le comité d'éthique de l'Université de médecine et de pharmacie de Craiova, Roumanie (ci-joint). Selon les directives de l'EFSUMB (European Federation Societies for Ultrasound in Medicine and Biology) publiées en 2008, les agents de contraste de deuxième génération sont également approuvés dans l'UE. pour les examens échographiques, y compris les examens du foie et du pancréas.

Tous les patients avec une suspicion (clinique, US, CT/MR) de masses pancréatiques doivent subir une EUS, une EUS harmonique à contraste amélioré et une EUS-élastographie, ainsi qu'une EUS-FNA

EUS avec FNA guidée par EUS

• Le protocole d'EUS avec EUS-FNA doit inclure des instruments EUS linéaires avec des examens complets du pancréas.
• Les caractéristiques tumorales (échogénicité, échostructure, taille) seront décrites ainsi que la présence/absence de signaux Doppler puissance.
• L'EUS-FNA sera réalisée dans toutes les masses pancréatiques avec au moins trois passages
• Tous les examinateurs doivent être en aveugle pour les résultats de la pathologie

Procédure CEH-EUS

• Une image à deux panneaux avec l'image EUS en mode B en échelle de gris conventionnelle habituelle sur le côté droit et avec l'image harmonique de contraste sur le côté gauche sera utilisée, selon des préréglages préétablis.
• Une procédure à faible indice mécanique (mode d'imagerie harmonique de contraste dynamique à large bande) sera utilisée, avec un indice mécanique de 0,08-0,25 et les puissances correspondantes.
• Le point de départ de la minuterie sera considéré comme le moment de l'injection intraveineuse de produit de contraste (Sonovue 4,8 mL).
• CEH-EUS sera effectué lors des examens EUS habituels, avec l'intégralité du film (T0-T120s) enregistré sur le disque dur intégré de l'échographe, pour une analyse ultérieure.
• Afin de minimiser les préjugés humains, tout le post-traitement et l'analyse informatique des films numériques seront effectués au sein du centre informatique de coordination, tous les programmeurs et statisticiens étant aveugles aux données cliniques, d'imagerie et pathologiques.

Procédures EUS-élastographie

• Un film d'élastographie EUS supplémentaire de 30 secondes doit être enregistré sur le disque dur intégré.
• Les paramètres suivants seront utilisés pour l'élastographie EUS : la fréquence d'examen est généralement définie sur 7,5 MHz, tandis que les paramètres système préinstallés sont utilisés chez tous les patients : rejet (2), lissage E (2), persistance (3) et dynamique E. gamme (4).

Diagnostic final Le diagnostic de pancréatite chronique sera basé sur les informations cliniques (antécédents d'abus d'alcool, diagnostic antérieur de pancréatite chronique ou de diabète sucré), ainsi que sur une combinaison de méthodes d'imagerie (échographie, scanner et EUS). Au moins quatre critères de pancréatite chronique au cours de l'EUS seront considérés pour le diagnostic positif. Le diagnostic de pancréatite pseudotumorale chronique sera toujours confirmé par la chirurgie ou par un suivi d'au moins six mois permettant d'exclure une tumeur maligne chez les patients qui ne seront pas opérés.

Un diagnostic cytologique positif sera considéré comme une preuve finale de malignité de la masse pancréatique. Les diagnostics obtenus par EUS-FNA seront ensuite vérifiés soit par chirurgie, soit lors d'un suivi clinique d'au moins 6 mois.

Les échantillons de pathologie obtenus à partir de duodéno-pancréatectomies ou de pancréatectomies caudales réalisées à visée curative, ainsi que les fragments microhistologiques obtenus par biopsie EUS-FNA seront traités par inclusion de paraffine avec des colorations habituelles (hématoxyline-éosine), avec immunohistochimie ultérieure à la discrétion de les pathologistes des centres participants afin d'exclure les tumeurs neuroendocrines / métastases pancréatiques.

Les patients seront suivis pendant au moins six mois au moyen d'un examen clinique, d'examens biologiques et d'une échographie transabdominale, éventuellement avec un nouveau scanner spiralé / EUS après six mois.

Analyse statistique Tous les résultats seront exprimés en moyenne ± écart type (SD). Les différences entre les patients atteints de cancer du pancréas et de pancréatite chronique seront réalisées par le test t à deux échantillons (deux échantillons indépendants). Étant donné que cette méthode paramétrique fait des hypothèses sur la normalité et les variances similaires, nous effectuerons initialement les tests de normalité Kolmogorov-Smirnov et Shapiro-Wilk W et vérifierons l'hypothèse d'égalité des variances avec le test F. Dans le cas du test t à deux échantillons, nous effectuerons également l'alternative non paramétrique donnée par le test U de Mann-Whitney, car dans certains cas, il peut même offrir une plus grande puissance pour rejeter l'hypothèse nulle que le test t .

Puisqu'avec plus de deux groupes d'observations, il est de loin préférable d'utiliser une seule analyse qui nous permet de regarder toutes les données en même temps, nous effectuerons également la méthode d'analyse de variance à un facteur (ANOVA) avec la même ligne de base hypothèses. Une valeur de p inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

La sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive, la valeur prédictive négative et la précision de CEH-EUS +/- seront déterminées par rapport au diagnostic final.

Le nombre estimé de patients inclus est d'au moins 210, sur la base d'au moins 10 centres d'au moins 20 patients chacun, qui seront recrutés sur une période de 18 mois. L'analyse de puissance était basée sur l'hypothèse suivante : afin d'utiliser le puissant test t pour des échantillons indépendants, une taille d'échantillon égale à 105 patients dans chaque groupe est suffisante pour fournir une puissance statistique de 95 % pour détecter une différence de 5 % en moyenne, pour une erreur de type I alpha = 0,05, et l'écart-type de la population = 10 %. La différence de moyenne était basée sur des données publiées précédemment qui rapportent une précision d'environ 80 à 85 % pour l'EUS-FNA et de 90 % pour l'EUS avec contraste.