Magnetická rezonance a biomarkery pro svalovou dystrofii

Celkovým cílem tohoto návrhu je ověřit potenciál neinvazivního zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) a spektroskopie (MRS) k monitorování progrese onemocnění a sloužit jako výstupní měřítko pro klinické studie u svalových dystrofií. Duchennova svalová dystrofie (DMD) je jedním z nejničivějších geneticky spojených neuromuskulárních onemocnění a je charakterizována absencí dystrofinu, což má za následek progresivní svalovou slabost, ztrátu schopnosti chůze a předčasnou smrt. Navzdory špatné prognóze chyběly terapeutické intervence a výsledky klinických studií se omezily na měření svalové funkce, kvality života, sérových biomarkerů rozpadu svalů a invazivních svalových biopsií. Beckerova svalová dystrofie (BMD), která je úzce spjata s DMD, byla také v terapeutickém vývoji do značné míry opomíjena kvůli své heterogenitě, malé populaci pacientů, chybějícím výsledkům a nejistotě týkající se vzorců progrese onemocnění, která může být závislá na mutacích. K usnadnění rychlého převedení slibných nových intervencí z preklinických studií do klinických studií u obou forem svalové dystrofie jsou zapotřebí další kvantitativní měření výsledků, která jsou neinvazivní a citlivá na změny svalové struktury a složení. Tento projekt se jako takový zaměřuje na vývoj a validaci magnetické rezonance jako neinvazivního biomarkeru progrese onemocnění u svalové dystrofie. S využitím vícemístného výzkumného designu bude tato studie charakterizovat intramuskulární obsah lipidů, buněčné poškození svalů a kontraktilní oblast ve svalech dolních a/nebo horních končetin u 200 chodících nebo nechodících chlapců/mužů s DMD, 105 chodících nebo nechodících muži s BMD a 110 chlapců/mužů ve zdravém věku pomocí kombinace sofistikovaných technologií MRI a MRS. Trup a dýchací svaly budou charakterizovány v podskupině subjektů (80 DMD, 20 BMD a 10 kontrol). Aby bylo možné posoudit citlivost každého měření MR jednotlivě i složených měření MR (kombinace svalů) na progresi onemocnění, budou všichni chlapci/muži s DMD nebo BMD přehodnocováni v ročních nebo 6měsíčních intervalech. Prediktivní výsledná hodnota MRI/MRS bude dále hodnocena stanovením vztahu mezi změnami v měření MR a ztrátou svalové síly a/nebo funkční schopnosti. Pomocí MRI/MRS budeme také zkoumat vliv zahájení léčby kortikosteroidy na vlastnosti a složení kosterního svalstva. Vyšetření svalů u pacientů s BMD nám umožní lépe porozumět tomu, kolik dystrofinu je potřeba k ochraně svalu. Za tímto účelem budeme konkrétně zkoumat vztah mezi fenotypem MR (např. rychlý nebo pomalý nárůst tukové frakce) a dystrofinové mutace, exprese dystrofinu a další histologické markery. Nakonec, abychom zajistili přesnost této studie, prozkoumáme denní reprodukovatelnost, reprodukovatelnost systémů MR a intervalidujeme měření MR pomocí lokalizovaného MRS (zlatého standardu). Předpokládáme, že techniky MR vyvinuté a ověřené v této studii budou vhodné pro klinické studie u širokého spektra svalových dystrofií a dalších neuromuskulárních onemocnění. Kromě toho může charakterizace MR sloužit jako účinný nástroj k dalšímu pokroku v našem chápání patogeneze svalové dystrofie a pomoci při plánování budoucích studií.