Mágneses rezonancia képalkotás és biomarkerek izomdisztrófiára

E javaslat átfogó célja a nem invazív mágneses rezonancia képalkotás (MRI) és spektroszkópia (MRS) lehetőségeinek validálása a betegség progressziójának nyomon követésére, valamint az izomdisztrófiákkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok kimenetelének mérésére. A Duchenne-izomdisztrófia (DMD) az egyik legpusztítóbb, genetikailag összefüggő neuromuszkuláris betegség, és a disztrofin hiánya jellemzi, ami progresszív izomgyengeséget, járási képesség elvesztését és korai halált okoz. A rossz prognózis ellenére hiányoztak a terápiás beavatkozások, és a klinikai vizsgálatok kimenetelét az izomfunkció, az életminőség, az izomlebontás szérum biomarkerei és az invazív izombiopsziák mérésére korlátozták. A DMD-vel szorosan összefüggő Becker-izomdystrophiát (BMD) szintén nagyrészt figyelmen kívül hagyták a terápiás fejlesztés során, heterogenitása, kis betegpopulációja, az eredménymutatók hiánya és a betegség előrehaladásának mintázatai körüli bizonytalanság miatt, amely mutációfüggő lehet. További, nem invazív és az izomszerkezetben és -összetételben bekövetkező változásokra érzékeny kvantitatív eredményekre van szükség annak érdekében, hogy elősegítsék az ígéretes új beavatkozások gyors átültetését a preklinikai vizsgálatokból a klinikai vizsgálatokba az izomdisztrófia mindkét formájában. Mint ilyen, ez a projekt a mágneses rezonancia, mint a betegség progressziójának nem invazív biomarkere fejlesztését és validálását célozza meg izomdisztrófiában. Több helyszínes kutatási terv felhasználásával ez a tanulmány jellemzi az intramuszkuláris lipidtartalmat, a celluláris izomkárosodást és az alsó és/vagy felső végtag izomzatának kontraktilis területét 200 ambuláns vagy nem járó fiú/férfi DMD-s, 105 ambuláns vagy nem járóképes. BMD-vel rendelkező férfiak és 110 egészséges korú fiúk/férfiak párosítottak a kifinomult MRI és MRS technológiák kombinációjával. A törzs és a légzőizmokat az alanyok egy alcsoportjában (80 DMD, 20 BMD és 10 kontroll) jellemezzük. Az egyes MR-mérések egyedi, valamint az összetett MR-mérések (izomkombináció) betegség progresszióra való érzékenységének felmérése érdekében minden DMD-ben vagy BMD-ben szenvedő fiút/férfit évente vagy 6 hónapos időközönként újra kell értékelni. Az MRI/MRS prediktív kimenetelének értékét tovább fogják értékelni az MR-mértékek változásai és az izomerő és/vagy a funkcionális képesség csökkenése közötti kapcsolat meghatározásával. MRI/MRS segítségével megvizsgáljuk a kortikoszteroid kezelés megkezdésének hatását a vázizom jellemzőire és összetételére. A BMD-betegek izmainak vizsgálata lehetővé teszi számunkra, hogy jobban megértsük, mennyi disztrofinra van szükség az izom védelméhez. Ennek érdekében külön megvizsgáljuk az MR fenotípusok közötti kapcsolatot (pl. a zsírfrakció gyors vagy lassú növekedése) és a disztrofin mutációk, a disztrofin expresszió és más szövettani markerek. Végül, a tanulmány szigorúságának biztosítása érdekében megvizsgáljuk a napi reprodukálhatóságot, az MR-rendszerek közötti reprodukálhatóságot, és az MR-méréseket lokális MRS (arany standard) használatával intervalidáljuk. Arra számítunk, hogy a jelen tanulmányban kifejlesztett és validált MR-technikák alkalmasak lesznek az izomdisztrófiák és más neuromuszkuláris betegségek széles körében végzett klinikai vizsgálatokra. Ezen túlmenően, az MR-karakterizálás hatékony eszközként szolgálhat az izomdisztrófia patogenezisének megértésében, és segíthet a jövőbeli vizsgálatok tervezésében.