Magnetresonanztomographie und Biomarker für Muskeldystrophie

Das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags besteht darin, das Potenzial der nichtinvasiven Magnetresonanztomographie (MRT) und Spektroskopie (MRS) zur Überwachung des Krankheitsverlaufs zu validieren und als Ergebnismessung für klinische Studien bei Muskeldystrophien zu dienen. Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine der verheerendsten genetisch bedingten neuromuskulären Erkrankungen und ist durch das Fehlen von Dystrophin gekennzeichnet, was zu fortschreitender Muskelschwäche, Verlust der Gehfähigkeit und vorzeitigem Tod führt. Trotz der schlechten Prognose fehlten therapeutische Interventionen, und Ergebnismessungen für klinische Studien waren auf Messungen der Muskelfunktion, Lebensqualität, Serum-Biomarker des Muskelabbaus und invasive Muskelbiopsien beschränkt. Die Becker-Muskeldystrophie (BMD), die eng mit DMD verwandt ist, wurde in der therapeutischen Entwicklung ebenfalls weitgehend vernachlässigt, aufgrund ihrer Heterogenität, kleinen Patientenpopulation, fehlender Ergebnismessungen und Unsicherheit bezüglich der Muster des Krankheitsverlaufs, die mutationsabhängig sein können. Zusätzliche quantitative Ergebnismessungen, die nicht invasiv sind und empfindlich auf Veränderungen in der Muskelstruktur und -zusammensetzung reagieren, sind erforderlich, um die schnelle Umsetzung vielversprechender neuer Interventionen von präklinischen Studien in klinische Studien bei beiden Formen der Muskeldystrophie zu erleichtern. Als solches zielt dieses Projekt auf die Entwicklung und Validierung der Magnetresonanz als nicht-invasiver Biomarker für den Krankheitsverlauf bei Muskeldystrophie ab. Unter Verwendung eines standortübergreifenden Forschungsdesigns wird diese Studie den intramuskulären Lipidgehalt, die Zellmuskelschädigung und den kontraktilen Bereich in den unteren und/oder oberen Extremitätenmuskeln von 200 gehfähigen oder nicht gehfähigen Jungen/Männern mit DMD, 105 gehfähigen oder nicht gehfähigen, charakterisieren Männern mit BMD und 110 gesunden altersentsprechenden Jungen/Männern unter Verwendung einer Kombination aus hochentwickelten MRT- und MRS-Technologien. Die Rumpf- und Atemmuskulatur wird in einer Untergruppe von Probanden charakterisiert (80 DMD, 20 BMD und 10 Kontrollen). Um die Sensitivität jeder einzelnen MR-Messung sowie zusammengesetzter MR-Messungen (Kombination von Muskeln) auf das Fortschreiten der Krankheit zu beurteilen, werden alle Jungen/Männer mit DMD oder BMD in jährlichen oder 6-Monats-Intervallen neu bewertet. Der prädiktive Ergebniswert von MRI/MRS wird weiter evaluiert, indem die Beziehung zwischen Änderungen in MR-Maßnahmen und dem Verlust an Muskelkraft und/oder funktionellen Fähigkeiten bestimmt wird. Mittels MRT/MRS werden wir auch die Wirkung der Einleitung einer Kortikosteroidbehandlung auf die Eigenschaften und Zusammensetzung der Skelettmuskulatur untersuchen. Die Untersuchung der Muskeln bei BMD-Patienten wird es uns ermöglichen, unser Verständnis dafür zu verbessern, wie viel Dystrophin zum Schutz des Muskels benötigt wird. Dazu werden wir speziell die Beziehung zwischen dem MR-Phänotyp (z. schneller oder langsamer Anstieg der Fettfraktion) und Dystrophin-Mutationen, Dystrophin-Expression und andere histologische Marker. Um die Strenge dieser Studie zu gewährleisten, werden wir schließlich die Tag-Tag-Reproduzierbarkeit und die Inter-MR-System-Reproduzierbarkeit untersuchen und die MR-Messungen unter Verwendung lokalisierter MRS (Goldener Standard) validieren. Wir gehen davon aus, dass die in dieser Studie entwickelten und validierten MR-Techniken für klinische Studien bei einem breiten Spektrum von Muskeldystrophien und anderen neuromuskulären Erkrankungen geeignet sein werden. Darüber hinaus kann die MR-Charakterisierung als leistungsstarkes Instrument dienen, um unser Verständnis der Pathogenese der Muskeldystrophie weiter zu verbessern und das Design zukünftiger Studien zu leiten.