Magneettiresonanssikuvaus ja lihasdystrofian biomarkkerit

Tämän ehdotuksen yleisenä tavoitteena on validoida noninvasiivisen magneettikuvauksen (MRI) ja spektroskopian (MRS) mahdollisuudet seurata sairauden etenemistä ja toimia tulosmittarina lihasdystrofioiden kliinisissä tutkimuksissa. Duchennen lihasdystrofia (DMD) on yksi tuhoisimmista geneettisesti liittyvistä neuromuskulaarisista sairauksista, ja sille on ominaista dystrofiinin puuttuminen, mikä johtaa progressiiviseen lihasheikkouteen, kävelykyvyn menettämiseen ja ennenaikaiseen kuolemaan. Huonosta ennusteesta huolimatta terapeuttisia interventioita ei ole tehty, ja kliinisten tutkimusten tulosmittaukset ovat rajoittuneet lihastoiminnan, elämänlaadun, lihasten hajoamisen seerumin biomarkkereiden ja invasiivisten lihasbiopsioiden mittauksiin. DMD:hen läheisesti liittyvä Becker-lihasdystrofia (BMD) on myös suurelta osin jätetty huomiotta terapeuttisessa kehityksessä sen heterogeenisyyden, pienen potilaspopulaation, tulosmittausten puutteen ja epävarmuuden vuoksi, joka liittyy taudin etenemismalleja, jotka voivat olla mutaatioista riippuvaisia. Muita kvantitatiivisia tulosmittauksia, jotka ovat ei-invasiivisia ja herkkiä lihasrakenteen ja koostumuksen muutoksille, tarvitaan helpottamaan lupaavien uusien interventioiden nopeaa muuntamista prekliinisistä tutkimuksista kliinisiksi kokeiksi molemmissa lihasdystrofian muodoissa. Sellaisenaan tämä projekti tähtää magneettiresonanssin kehittämiseen ja validointiin lihasdystrofian sairauden etenemisen ei-invasiivisena biomarkkerina. Käyttämällä usean paikan tutkimussuunnitelmaa tämä tutkimus luonnehtii lihaksensisäistä lipidipitoisuutta, solulihasvaurioita ja supistumisalueita ala- ja/tai yläraajojen lihaksissa 200:lla ambulatorisella tai ei-abulatorisella pojilla/miehillä, joilla on DMD, 105 avo- tai ei-ambulatiivinen. Miehiä, joilla oli luun mineraalitiheys, ja 110 tervettä ikää sopivat yhteen poikien/miesten kanssa käyttämällä kehittyneiden MRI- ja MRS-tekniikoiden yhdistelmää. Vartalo- ja hengityslihakset karakterisoidaan koehenkilöiden alaryhmässä (80 DMD, 20 BMD ja 10 kontrollia). Jotta voidaan arvioida kunkin MR-mittauksen herkkyys erikseen sekä yhdistettyjen MR-mittausten (lihasten yhdistelmä) herkkyys sairauden etenemiselle, kaikki pojat/miehet, joilla on DMD tai BMD, arvioidaan uudelleen vuosittain tai kuuden kuukauden välein. MRI/MRS-tutkimuksen ennakoivaa lopputulosta arvioidaan edelleen määrittämällä MR-mittausten muutosten ja lihasvoiman ja/tai toimintakyvyn heikkenemisen välinen suhde. MRI/MRS:n avulla tutkimme myös kortikosteroidihoidon aloittamisen vaikutusta luustolihasten ominaisuuksiin ja koostumukseen. BMD-potilaiden lihasten tutkiminen auttaa meitä ymmärtämään paremmin, kuinka paljon dystrofiinia tarvitaan lihaksen suojaamiseen. Tätä varten tutkimme erityisesti MR-fenotyypin välistä suhdetta (esim. rasvafraktion nopea tai hidas nousu) ja dystrofiinimutaatiot, dystrofiinin ilmentyminen ja muut histologiset markkerit. Lopuksi, varmistaaksemme tämän tutkimuksen tarkkuuden, tutkimme päivän ja päivän toistettavuutta, MR-järjestelmien välistä toistettavuutta ja validoimme MR-mittaukset käyttämällä paikallista MRS:ää (kultainen standardi). Odotamme, että tässä tutkimuksessa kehitetyt ja validoidut MR-tekniikat soveltuvat kliinisiin kokeisiin monenlaisissa lihasdystrofioissa ja muissa hermo-lihassairauksissa. Lisäksi MR-karakterisointi voi toimia tehokkaana työkaluna, joka edistää ymmärrystämme lihasdystrofian patogeneesistä ja auttaa ohjaamaan tulevien kokeiden suunnittelua.