Imaging a risonanza magnetica e biomarcatori per la distrofia muscolare

L'obiettivo generale di questa proposta è convalidare il potenziale della risonanza magnetica non invasiva (MRI) e della spettroscopia (MRS) per monitorare la progressione della malattia e servire come misura di esito per gli studi clinici nelle distrofie muscolari. La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una delle più devastanti malattie neuromuscolari geneticamente collegate ed è caratterizzata dall'assenza di distrofina, con conseguente progressiva debolezza muscolare, perdita della capacità di camminare e morte prematura. Nonostante la prognosi sfavorevole, sono mancati interventi terapeutici e le misure di esito per gli studi clinici sono state limitate a misure della funzione muscolare, qualità della vita, biomarcatori sierici della disgregazione muscolare e biopsie muscolari invasive. Strettamente correlata alla DMD, anche la distrofia muscolare di Becker (BMD) è stata ampiamente trascurata nello sviluppo terapeutico, a causa della sua eterogeneità, della piccola popolazione di pazienti, della mancanza di misure di esito e dell'incertezza che circonda i modelli di progressione della malattia, che possono essere dipendenti dalla mutazione. Sono necessarie ulteriori misure di esito quantitativo non invasive e sensibili ai cambiamenti nella struttura e nella composizione muscolare per facilitare la rapida traduzione di nuovi promettenti interventi dagli studi preclinici agli studi clinici in entrambe le forme di distrofia muscolare. Pertanto, questo progetto mira allo sviluppo e alla convalida della risonanza magnetica come biomarcatore non invasivo della progressione della malattia nella distrofia muscolare. Utilizzando un disegno di ricerca multi-sito, questo studio caratterizzerà il contenuto lipidico intramuscolare, il danno muscolare cellulare e l'area contrattile nei muscoli degli arti inferiori e/o superiori di 200 ragazzi/uomini deambulanti o non deambulanti con DMD, 105 deambulatori o non deambulanti uomini con BMD e 110 ragazzi/uomini di età sana utilizzando una combinazione di sofisticate tecnologie MRI e MRS. Il tronco ei muscoli respiratori saranno caratterizzati in un sottogruppo di soggetti (80 DMD, 20 BMD e 10 controlli). Al fine di valutare la sensibilità di ciascuna misura di MR individualmente così come le misure composite di MR (combinazione di muscoli) alla progressione della malattia, tutti i ragazzi/uomini con DMD o BMD saranno rivalutati a intervalli annuali o semestrali. Il valore predittivo dell'esito di MRI/MRS sarà ulteriormente valutato determinando la relazione tra i cambiamenti nelle misure di MR e la perdita di forza muscolare e/o capacità funzionale. Utilizzando MRI/MRS esamineremo anche l'effetto dell'inizio del trattamento con corticosteroidi sulle caratteristiche e sulla composizione del muscolo scheletrico. L'esame dei muscoli nei pazienti con BMD ci consentirà di aumentare la nostra comprensione di quanta distrofina è necessaria per proteggere il muscolo. A tal fine esamineremo in particolare la relazione tra il fenotipo MR (es. aumenti rapidi o lenti della frazione grassa) e mutazioni della distrofina, espressione della distrofina e altri marcatori istologici. Infine, per garantire il rigore di questo studio, esamineremo la riproducibilità giorno per giorno, la riproducibilità tra i sistemi MR e convalideremo le misure MR utilizzando MRS localizzato (golden standard). Prevediamo che le tecniche MR sviluppate e convalidate in questo studio saranno adatte per studi clinici in un'ampia gamma di distrofie muscolari e altre malattie neuromuscolari. Inoltre, la caratterizzazione MR può servire come potente strumento per far progredire ulteriormente la nostra comprensione della patogenesi della distrofia muscolare e aiutare a guidare la progettazione di studi futuri.