Hodnocení metforminu, zacílení na rakovinné kmenové buňky pro prevenci relapsu u gynekologických pacientek

Navzdory 70% míře remise při chirurgickém zákroku a chemoterapii většina pacientek s karcinomem vaječníků ve stadiu III/IV recidivuje a zemře na své onemocnění. To je v souladu s modelem rakovinných kmenových buněk (CSC), ve kterém přetrvává několik kmenových buněk odolných vůči reziduální léčbě a iniciuje recidivu onemocnění. Laboratorní studie naznačují, že terapie zaměřené na CSC výrazně zlepší výsledky rakoviny. Nedávno jsme charakterizovali populaci CSC u rakoviny vaječníků. Důležité je, že podobně jako u rakoviny prsu jsme zjistili, že lék na diabetes metformin může omezit růst a proliferaci CSC vaječníků. Metformin navíc zvyšuje citlivost nádorových buněk na chemoterapii. V souladu s tím epidemiologické studie ukazují, že diabetické pacientky s rakovinou vaječníků užívající metformin mají lepší výsledky než ty, které metformin neužívají. Metformin však nebyl testován jako prostředek proti rakovině kmenových buněk u rakoviny vaječníků. Navrhujeme tedy provést klinickou studii fáze II s použitím metforminu jako prostředku proti rakovině kmenových buněk u pacientek s rakovinou vaječníků. Pacienti, kteří plánují podstoupit primární chirurgický debulking, zahájí léčbu metforminem před operací a poté budou pokračovat po operaci spolu s chemoterapií. Pacienti, kteří budou léčeni neoadjuvantně, zahájí metformin chemoterapií před operací a poté budou pokračovat v metforminu i chemoterapii po operaci. Vzorky nádoru budou odebrány všem pacientům v době primární operace. Primárním cílem této studie bude určit, zda metformin zlepšuje přežití bez recidivy (RFS) pacientů ve srovnání s historickými kontrolami. Sekundárními cíli této studie bude: (a) porovnat množství CSC ve vzorcích primárního nádoru u pacientů léčených metforminem oproti odpovídajícím kontrolám z naší nádorové banky, (b) určit, zda metformin zlepšuje celkové přežití ve srovnání s historickými kontrolami, (c ) pro potvrzení bezpečnosti metforminu u pacientek s nediabetickým karcinomem vaječníků a (d) protože laboratorní studie ukazují, že metformin je nejaktivnější v p53 mutantních buňkách a p53 je mutován u ~ 50 % karcinomů vaječníků, posoudíme, zda míra odpovědi korelují se stavem mutace p53. Pokud bude úspěšný, mohl by být tento dobře tolerovaný lék schválený FDA okamžitě převeden do studií fáze III a ovlivnit výsledky pacientů.