Evaluatie van metformine, gericht op kankerstamcellen voor de preventie van terugval bij gynaecologische patiënten

Ondanks 70% remissiepercentages met chirurgie en chemotherapie, zal de meerderheid van de patiënten met stadium III/IV eierstokkanker terugvallen en sterven aan hun ziekte. Dit komt overeen met een kankerstamcelmodel (CSC) waarin een paar resterende behandelingsresistente stamcellen aanhouden en ziekteherhaling initiëren. Laboratoriumstudies geven aan dat therapieën gericht op CSC de kankeruitkomsten aanzienlijk zullen verbeteren. We hebben onlangs een populatie van CSC bij eierstokkanker gekarakteriseerd. Belangrijk is dat we, vergelijkbaar met wat wordt waargenomen bij borstkanker, hebben ontdekt dat het diabetesgeneesmiddel metformine de groei en proliferatie van CSC in de eierstokken kan beperken. Bovendien verhoogt metformine de gevoeligheid van tumorcellen voor chemotherapie. In overeenstemming hiermee tonen epidemiologische studies aan dat diabetespatiënten met eierstokkanker die metformine gebruiken betere resultaten hebben dan degenen die geen metformine gebruiken. Metformine is echter niet getest als een antikankerstamcelmiddel bij eierstokkanker. Daarom stellen we voor om een ​​fase II klinische studie uit te voeren waarbij metformine wordt gebruikt als antikankerstamcelmiddel bij patiënten met eierstokkanker. Patiënten die van plan zijn primaire chirurgische debulking te ondergaan, starten met metforminetherapie voorafgaand aan de operatie en gaan daarna door met chemotherapie. Patiënten die neoadjuvant zullen worden behandeld, starten met metformine met chemotherapie voorafgaand aan de operatie en gaan vervolgens door met zowel metformine als chemotherapie na de operatie. Tumorspecimens zullen voor alle patiënten worden verkregen op het moment van de primaire operatie. Het primaire doel van deze studie zal zijn om te bepalen of metformine de recidiefvrije overleving (RFS) van patiënten verbetert ten opzichte van historische controles. Secundaire doelstellingen van deze studie zullen zijn: (a) het vergelijken van de hoeveelheid CSC in primaire tumorspecimens bij metformine behandelde patiënten versus gematchte controles van onze tumorbank, (b) bepalen of metformine de algehele overleving verbetert ten opzichte van historische controles, (c ) om de veiligheid van metformine bij niet-diabetische patiënten met eierstokkanker te bevestigen, en (d) aangezien laboratoriumstudies aangeven dat metformine het meest actief is in p53-mutante cellen en p53 is gemuteerd in ~50% van de eierstokkankers, zullen we beoordelen of responspercentages correleren met p53-mutatiestatus. Indien succesvol, zou dit goed verdragen, door de FDA goedgekeurde medicijn onmiddellijk kunnen worden vertaald in fase III-onderzoeken en de patiëntresultaten kunnen beïnvloeden.