Evaluering af metformin, målrettet mod kræftstamceller til forebyggelse af tilbagefald hos gynækologiske patienter

På trods af 70 % remissionsrater med kirurgi og kemoterapi vil størstedelen af ​​patienter med stadium III/IV ovariecancer få tilbagefald og dø af deres sygdom. Dette er i overensstemmelse med en cancerstamcellemodel (CSC), hvor nogle få resterende behandlingsresistente stamceller fortsætter og initierer sygdomsgentagelse. Laboratorieundersøgelser indikerer, at behandlinger rettet mod CSC i høj grad vil forbedre kræftresultaterne. Vi har for nylig karakteriseret en population af CSC i ovariecancer. Det er vigtigt, at i lighed med det, der observeres i brystkræft, har vi fundet ud af, at diabeteslægemidlet metformin kan begrænse ovarie-CSC-vækst og -proliferation. Derudover øger metformin tumorcellernes følsomhed over for kemoterapi. I overensstemmelse med dette viser epidemiologiske undersøgelser, at diabetespatienter med ovariecancer, der tager metformin, har bedre resultater end dem, der ikke tager metformin. Metformin er dog ikke blevet testet som et anti-cancer-stamcellemiddel ved ovariecancer. Derfor foreslår vi at udføre et fase II klinisk forsøg med metformin som et anti-cancer stamcellemiddel i ovariecancerpatienter. Patienter, der planlægger at modtage primær kirurgisk debulking, vil påbegynde metforminbehandling før operationen og derefter fortsætte efter operationen sammen med kemoterapi. Patienter, der vil blive behandlet neoadjuvant, vil påbegynde metformin med kemoterapi forud for operationen og derefter fortsætte både metformin og kemoterapi efter operationen. Tumorprøver vil blive erhvervet for alle patienter på tidspunktet for den primære operation. Det primære formål med denne undersøgelse vil være at afgøre, om metformin forbedrer den recidivfri overlevelse (RFS) hos patienter i forhold til historiske kontroller. Sekundære formål med denne undersøgelse vil være: (a) at sammenligne mængden af ​​CSC i primære tumorprøver hos metforminbehandlede patienter versus matchede kontroller fra vores tumorbank, (b) at bestemme, om metformin forbedrer den samlede overlevelse i forhold til historiske kontroller, (c ) for at bekræfte sikkerheden af ​​metformin hos ikke-diabetiske ovariecancerpatienter, og (d) da laboratorieundersøgelser indikerer, at metformin er mest aktivt i p53 mutantceller og p53 er muteret i ~50% af ovariecancer, vil vi vurdere, om responsrater korrelerer med p53 mutationsstatus. Hvis det lykkes, kan dette veltolererede FDA-godkendte lægemiddel straks omsættes til fase III-forsøg og påvirke patientresultaterne.