Valutazione della metformina, mirata alle cellule staminali tumorali per la prevenzione delle ricadute nei pazienti ginecologici

Nonostante i tassi di remissione del 70% con la chirurgia e la chemioterapia, la maggior parte delle pazienti con carcinoma ovarico in stadio III/IV ricadrà e morirà a causa della malattia. Ciò è coerente con un modello di cellule staminali tumorali (CSC) in cui alcune cellule staminali residue resistenti al trattamento persistono e danno inizio alla recidiva della malattia. Studi di laboratorio indicano che le terapie mirate al CSC miglioreranno notevolmente gli esiti del cancro. Abbiamo recentemente caratterizzato una popolazione di CSC nel carcinoma ovarico. È importante sottolineare che, analogamente a quanto osservato nel carcinoma mammario, abbiamo scoperto che il farmaco per il diabete metformina può limitare la crescita e la proliferazione delle CSC ovariche. Inoltre la metformina aumenta la sensibilità delle cellule tumorali alla chemioterapia. Coerentemente con questo, gli studi epidemiologici dimostrano che i pazienti diabetici con carcinoma ovarico che assumono metformina hanno risultati migliori rispetto a quelli che non assumono metformina. Tuttavia, la metformina non è stata testata come agente di cellule staminali antitumorali nel carcinoma ovarico. Pertanto proponiamo di eseguire uno studio clinico di fase II utilizzando la metformina come agente di cellule staminali antitumorali in pazienti con carcinoma ovarico. I pazienti che intendono sottoporsi a debulking chirurgico primario inizieranno la terapia con metformina prima dell'intervento e poi continueranno dopo l'intervento insieme alla chemioterapia. I pazienti che saranno trattati in modo neoadiuvante inizieranno la metformina con la chemioterapia prima dell'intervento chirurgico e poi continueranno sia la metformina che la chemioterapia dopo l'intervento chirurgico. I campioni di tumore verranno acquisiti per tutti i pazienti al momento dell'intervento chirurgico primario. L'obiettivo primario di questo studio sarà determinare se la metformina migliora la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) dei pazienti rispetto ai controlli storici. Gli obiettivi secondari di questo studio saranno: (a) confrontare la quantità di CSC nei campioni di tumore primario nei pazienti trattati con metformina rispetto ai controlli abbinati dalla nostra banca del tumore, (b) determinare se la metformina migliora la sopravvivenza globale rispetto ai controlli storici, (c ) per confermare la sicurezza della metformina in pazienti con carcinoma ovarico non diabetico, e (d) poiché gli studi di laboratorio indicano che la metformina è più attiva nelle cellule mutanti di p53 e p53 è mutato in circa il 50% dei tumori ovarici, valuteremo se i tassi di risposta correlare con lo stato di mutazione p53. In caso di successo, questo farmaco approvato dalla FDA ben tollerato potrebbe essere immediatamente tradotto in studi di fase III e avere un impatto sugli esiti dei pazienti.