Ocena metforminy ukierunkowanej na komórki macierzyste raka w celu zapobiegania nawrotom u pacjentek ginekologicznych

Pomimo 70% wskaźników remisji po operacji i chemioterapii, większość pacjentek z rakiem jajnika w stadium III/IV ma nawrót choroby i umiera. Jest to zgodne z modelem rakowych komórek macierzystych (CSC), w którym kilka resztkowych komórek macierzystych opornych na leczenie utrzymuje się i inicjuje nawrót choroby. Badania laboratoryjne wskazują, że terapie ukierunkowane na CSC znacznie poprawią wyniki leczenia raka. Niedawno scharakteryzowaliśmy populację CSC w raku jajnika. Co ważne, podobnie jak w przypadku raka piersi, odkryliśmy, że metformina, lek przeciwcukrzycowy, może ograniczać wzrost i proliferację CSC jajnika. Ponadto metformina zwiększa wrażliwość komórek nowotworowych na chemioterapię. Zgodnie z tym badania epidemiologiczne wykazują, że pacjentki z cukrzycą i rakiem jajnika przyjmujące metforminę mają lepsze wyniki niż osoby nieprzyjmujące metforminy. Jednak metformina nie została przetestowana jako środek przeciwnowotworowy komórek macierzystych w raku jajnika. Dlatego proponujemy przeprowadzenie badania klinicznego II fazy z zastosowaniem metforminy jako leku przeciwnowotworowego na komórki macierzyste u pacjentek z rakiem jajnika. Pacjenci, którzy planują poddać się pierwotnemu chirurgicznemu odciążeniu, rozpoczynają terapię metforminą przed operacją, a następnie kontynuują ją po operacji razem z chemioterapią. Pacjenci, którzy będą leczeni neoadjuwantowo, rozpoczną leczenie metforminą z chemioterapią przed operacją, a następnie będą kontynuować zarówno metforminę, jak i chemioterapię po operacji. Próbki guza zostaną pobrane od wszystkich pacjentów w czasie pierwotnej operacji. Głównym celem tego badania będzie ustalenie, czy metformina poprawia przeżycie wolne od nawrotu choroby (RFS) pacjentów w porównaniu z historycznymi kontrolami. Drugorzędnymi celami tego badania będą: (a) porównanie ilości CSC w próbkach guza pierwotnego u pacjentów leczonych metforminą z dopasowanymi kontrolami z naszego banku guzów, (b) określenie, czy metformina poprawia całkowite przeżycie w porównaniu z historycznymi kontrolami, (c ) w celu potwierdzenia bezpieczeństwa metforminy u pacjentek z rakiem jajnika bez cukrzycy oraz (d) ponieważ badania laboratoryjne wskazują, że metformina jest najbardziej aktywna w komórkach z mutacją p53, a p53 jest zmutowane w ~50% przypadków raka jajnika, ocenimy, czy wskaźniki odpowiedzi korelują ze statusem mutacji p53. Jeśli się powiedzie, ten dobrze tolerowany lek zatwierdzony przez FDA może zostać natychmiast przełożony na badania fazy III i wpłynąć na wyniki pacjentów.