Avaliação da Metformina, Visando Células-Tronco de Câncer para Prevenção de Recaída em Pacientes Ginecológicos

Apesar das taxas de remissão de 70% com cirurgia e quimioterapia, a maioria das pacientes com câncer de ovário em estágio III/IV terá recaída e morrerá da doença. Isso é consistente com um modelo de células-tronco cancerígenas (CSC) em que algumas células-tronco resistentes ao tratamento residual persistem e iniciam a recorrência da doença. Estudos de laboratório indicam que as terapias direcionadas ao CSC melhorarão muito os resultados do câncer. Recentemente, caracterizamos uma população de CSC em câncer de ovário. É importante ressaltar que, semelhante ao observado no câncer de mama, descobrimos que a metformina, droga para diabetes, pode restringir o crescimento e a proliferação de CSC ovarianos. Além disso, a metformina aumenta a sensibilidade das células tumorais à quimioterapia. Consistente com isso, estudos epidemiológicos demonstram que pacientes diabéticos com câncer de ovário que tomam metformina têm melhores resultados do que aqueles que não tomam metformina. No entanto, a metformina não foi testada como um agente anticâncer de células-tronco no câncer de ovário. Assim, propomos a realização de um ensaio clínico de fase II utilizando a metformina como agente anticâncer de células-tronco em pacientes com câncer de ovário. Os pacientes que planejam receber citorredução cirúrgica primária iniciarão a terapia com metformina antes da cirurgia e continuarão após a cirurgia juntamente com a quimioterapia. Os pacientes que serão tratados neoadjuvante iniciarão a metformina com quimioterapia antes da cirurgia e, em seguida, continuarão a metformina e a quimioterapia após a cirurgia. As amostras de tumor serão adquiridas para todos os pacientes no momento da cirurgia primária. O objetivo primário deste estudo será determinar se a metformina melhora a sobrevida livre de recorrência (RFS) dos pacientes em relação aos controles históricos. Os objetivos secundários deste estudo serão: (a) comparar a quantidade de CSC em amostras de tumor primário em pacientes tratados com metformina versus controles pareados de nosso banco de tumores, (b) determinar se a metformina melhora a sobrevida geral em relação aos controles históricos, (c ) para confirmar a segurança da metformina em pacientes com câncer de ovário não diabéticos, e (d) como estudos laboratoriais indicam que a metformina é mais ativa em células mutantes p53 e p53 é mutado em ~ 50% dos cânceres de ovário, avaliaremos se as taxas de resposta correlacionar com o estado de mutação p53. Se for bem-sucedido, esse medicamento aprovado pela FDA, bem tolerado, pode ser imediatamente traduzido em ensaios de fase III e impactar os resultados dos pacientes.