Bewertung von Metformin, das auf Krebsstammzellen abzielt, um einen Rückfall bei gynäkologischen Patienten zu verhindern

Trotz 70 %iger Remissionsraten bei Operation und Chemotherapie erleidet die Mehrheit der Patientinnen mit Eierstockkrebs im Stadium III/IV einen Rückfall und stirbt an ihrer Krankheit. Dies steht im Einklang mit einem Modell von Krebsstammzellen (CSC), bei dem einige verbleibende behandlungsresistente Stammzellen bestehen bleiben und ein Wiederauftreten der Krankheit auslösen. Laborstudien zeigen, dass Therapien, die auf CSC abzielen, die Krebsergebnisse erheblich verbessern werden. Wir haben kürzlich eine CSC-Population bei Eierstockkrebs charakterisiert. Wichtig ist, dass wir ähnlich wie bei Brustkrebs festgestellt haben, dass das Diabetes-Medikament Metformin das Wachstum und die Proliferation von CSC in den Eierstöcken einschränken kann. Darüber hinaus erhöht Metformin die Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber einer Chemotherapie. In Übereinstimmung damit zeigen epidemiologische Studien, dass Diabetikerinnen mit Eierstockkrebs, die Metformin einnehmen, bessere Ergebnisse erzielen als diejenigen, die kein Metformin einnehmen. Metformin wurde jedoch nicht als Anti-Krebs-Stammzellenmittel bei Eierstockkrebs getestet. Daher schlagen wir vor, eine klinische Phase-II-Studie mit Metformin als Anti-Krebs-Stammzellmittel bei Patienten mit Eierstockkrebs durchzuführen. Patienten, die ein primäres chirurgisches Debulking erhalten möchten, beginnen vor der Operation mit einer Metformintherapie und setzen sie nach der Operation zusammen mit einer Chemotherapie fort. Patienten, die neoadjuvant behandelt werden, beginnen vor der Operation mit Metformin und Chemotherapie und setzen dann sowohl Metformin als auch Chemotherapie nach der Operation fort. Bei allen Patienten werden zum Zeitpunkt der primären Operation Tumorproben entnommen. Das Hauptziel dieser Studie wird es sein festzustellen, ob Metformin das rezidivfreie Überleben (RFS) von Patienten im Vergleich zu historischen Kontrollen verbessert. Sekundäre Ziele dieser Studie sind: (a) Vergleich der CSC-Menge in Primärtumorproben bei mit Metformin behandelten Patienten mit entsprechenden Kontrollen aus unserer Tumorbank, (b) Bestimmung, ob Metformin das Gesamtüberleben im Vergleich zu historischen Kontrollen verbessert, (c ) um die Sicherheit von Metformin bei nicht-diabetischen Patienten mit Eierstockkrebs zu bestätigen, und (d) da Laborstudien darauf hindeuten, dass Metformin in p53-mutierten Zellen am aktivsten ist und p53 bei ~50 % der Eierstockkrebszellen mutiert ist, werden wir die Ansprechraten bewerten korrelieren mit dem p53-Mutationsstatus. Bei Erfolg könnte dieses gut verträgliche, von der FDA zugelassene Medikament sofort in Phase-III-Studien umgesetzt werden und sich auf die Patientenergebnisse auswirken.