Evaluering av metformin, målretting mot kreftstamceller for forebygging av tilbakefall hos gynekologiske pasienter

Til tross for 70 % remisjonsrater med kirurgi og kjemoterapi, vil flertallet av pasienter med stadium III/IV eggstokkreft få tilbakefall og dø av sykdommen. Dette samsvarer med en kreftstamcellemodell (CSC) der noen få gjenværende behandlingsresistente stamceller vedvarer og starter sykdomsresidiv. Laboratoriestudier indikerer at behandlinger rettet mot CSC vil forbedre kreftutfallene betydelig. Vi har nylig karakterisert en populasjon av CSC i eggstokkreft. Viktigere, i likhet med det som er observert i brystkreft, har vi funnet at diabetesmedisinen metformin kan begrense vekst og spredning av ovarie-CSC. I tillegg øker metformin tumorcellefølsomheten for kjemoterapi. I samsvar med dette viser epidemiologiske studier at diabetespasienter med eggstokkreft som tar metformin har bedre resultater enn de som ikke tar metformin. Metformin har imidlertid ikke blitt testet som et anti-kreft stamcellemiddel ved eggstokkreft. Derfor foreslår vi å utføre en fase II klinisk studie med metformin som et anti-kreft stamcellemiddel i eggstokkreftpasienter. Pasienter som planlegger å motta primær kirurgisk debulking vil starte metforminbehandling før operasjonen og deretter fortsette etter operasjonen sammen med kjemoterapi. Pasienter som skal behandles neoadjuvant vil starte metformin med kjemoterapi før operasjonen og deretter fortsette både metformin og kjemoterapi etter operasjonen. Tumorprøver vil bli anskaffet for alle pasienter på tidspunktet for primær kirurgi. Hovedmålet med denne studien vil være å avgjøre om metformin forbedrer den gjentaksfrie overlevelsen (RFS) til pasienter i forhold til historiske kontroller. Sekundære mål for denne studien vil være: (a) å sammenligne mengden av CSC i primærtumorprøver hos metforminbehandlede pasienter versus matchede kontroller fra vår tumorbank, (b) å bestemme om metformin forbedrer total overlevelse i forhold til historiske kontroller, (c ) for å bekrefte sikkerheten til metformin hos ikke-diabetiske eggstokkreftpasienter, og (d) ettersom laboratoriestudier indikerer at metformin er mest aktivt i p53 mutante celler og p53 er mutert i ~50 % av eggstokkreft, vil vi vurdere om responsrater korrelerer med p53 mutasjonsstatus. Hvis det lykkes, kan dette godt tolererte FDA-godkjente stoffet umiddelbart oversettes til fase III-studier og påvirke pasientresultatene.