Srovnání eskalujících dávek inkobotulinumtoxinu A (Xeomin®) v léčbě glabelárních rytid

Úvod Botulotoxiny typu A schválené FDA byly již téměř dvě desetiletí používány v horní části obličeje k léčbě glabelárních rytid. Botox® Cosmetic (Allergan, Irvine, CA) je první botulotoxin typu A schválený FDA, který byl schválen ve Spojených státech pro léčbu glabelárních rýt. Jeho účinnost a bezpečnost byla prokázána v mnoha studiích. Přibližně před dvěma lety získal Dysport® (Medicis, Scottsdale, AZ) také schválení FDA pro léčbu dynamických glabelárních rytid. Zatímco oba produkty jsou na trhu v Evropě již více než dvě desetiletí, ve Spojených státech se v posledních deseti letech používají pouze pro kosmetické aplikace. Xeomin® (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Německo) nejprve získal schválení FDA pro léčbu cervikální dystonie a blefarospasmu - dvě aplikace, které předchozí dva botulotoxiny typu A (onabotulinumtoxinA a abobotulinumtoxinA) původně obdržely před schválením kosmetiky. Nedávno byl Xeomin® schválen pro kosmetické použití. Tato studie si klade za cíl zhodnotit účinnost různých dávek inkobotulinumtoxinuA při léčbě glabelárních rýt.

Dosavadní stav techniky [0002] Kosmetické procedury jsou stále více požadovány pro zvrácení vzhledu postupujícího věku, zejména procedury, které zlepšují vzhled stárnoucí tváře. Neinvazivní postupy s malými nebo žádnými prostoji, které nabízejí významné zlepšení stárnoucího vzhledu kůže a spodního svalstva, jsou často preferovanými postupy před chirurgickými možnostmi. Přestože žádná procedura není zcela bez rizika, je nutný pokračující výzkum, aby byl zajištěn bezpečný a účinný přístup k estetickým procedurám pro léčbu stárnoucí tváře.

Ačkoli existuje pět faktorů, které přispívají ke vzhledu stárnoucího obličeje,1 existují dvě anatomické jednotky, které nejvíce ovlivňují vzhled obličejových rytid: kůže a její spodní svalstvo. Mnoho terapií se vyvinulo k léčbě rytid včetně resurfacingu, topických přípravků, injekčních výplní měkkých tkání a konečně botulotoxinu.

Uvolnění obličejového svalstva se pro kosmetické použití běžně provádí použitím Clostridium botulinum typu A (BoNT-A). Toxin Clostridium botulinum typu A snižuje nábor specifických svalových skupin. O kosmetickém použití tohoto biologického přípravku bylo publikováno mnoho studií v recenzovaných lékařských časopisech.2-11 Clostridium botulinum ve formě Botox® Cosmetic (onabotulinumtoxinA) je schváleno FDA pro kosmetické použití při léčbě rytid v glabelární oblasti. Dysport® (abobotulinumtoxinA) se používá podobně k léčbě glabelární oblasti, která byla schválena FDA v roce 2009. Xeomin® (incobotulinumtoxinA) získal schválení FDA v říjnu 2010 pro léčbu cervikální dystonie a blefarospasmu a je celosvětově používán od roku 2005. Několik studií zaznamenalo jeho účinnost v těchto klinických aplikacích.12-16 Nedávno Xeomin® (incobotulinumtoxinA) získal v červenci 2011 schválení FDA pro kosmetické použití. Jeho výrobce používá výrobní proces, který izoloval aktivní protein a eliminoval vedlejší proteiny přítomné v jiných formulacích.

Mnoho studií prokázalo účinek botulotoxinu na obličejové rytidy produkované základními koordinovanými svalovými skupinami. Zvláště dobře zdokumentované jsou ty z oblasti glabelární, horní části čela, dolní části čela, periokulární a perinazální oblasti. Předchozí zprávy o lécích Dysport® a Botox® Cosmetic ukazují účinnou relaxaci glabelárních rytid po injekci.12-17

Xeomin® je obecně dobře snášen, ačkoli se mohou vyskytnout vedlejší účinky, jako je dočasná paralýza sousedních svalových skupin v blízkosti těch, kterým byla podána injekce, což může být způsobeno místním šířením toxinu z místa vpichu a/nebo nesprávně umístěnými injekcemi. Většina nežádoucích účinků je mírné nebo střední závažnosti a má omezenou dobu trvání.

Nejčastější nežádoucí příhodou (AE) pozorovanou po použití přípravků Dysport®, Botox® Cosmetic nebo Xeomin® k léčbě blefarospasmu je ptóza. Někteří pacienti hlásili diplopii nebo symptomy vyplývající z rozšíření účinku na svaly střední části obličeje. Další hlášené nežádoucí účinky byly reakce v místě vpichu, kožní vyrážky, příznaky podobné chřipce, suché oči, slzení, modřiny a otoky očních víček. Po nadměrném dávkování byla hlášena reverzibilní oftalmoplegie.

Studie prokázaly bezpečnost vysokých dávek botulotoxinu typu A pro léčbu spasticity a hyperhidrózy u dětí i dospělých v dávkách od 400 do více než 1200 jednotek v jednorázové injekci.18,19

V Severní Americe nebyly provedeny žádné klinické studie ke stanovení optimálního dávkování Xeominu® pro kosmetické použití v glabelární oblasti. Ačkoli výrobci Xeominu® uváděli poměr dávkování 1:1 s Botox® Cosmetic, tato konverze nebyla prokázána ani prokázána v kosmetických aplikacích na obličej. Tato studie má za cíl porovnat různé dávky inkobotulinumtoxinuA při léčbě glabelárních rytid, aby bylo možné posoudit, která dávka je nejoptimálnější z hlediska účinnosti a trvání účinku.

Investigational Agents Xeomin® se dodává jako 100jednotková lahvička exotoxinu Clostridium botulinum typu A, sterilně připravená a sušená ve vakuu bez konzervačních látek.

Zdůvodnění dávky a rizika/přínosy:

Podávání Vhodní pacienti dostanou Xeomin® dávky eskalujících jednotek rozdělených mezi 5 injekčních bodů (celkem 0,25 ml) v glabelární oblasti v den 0 studie, jak je popsáno v části s pokyny.

Pro studijní účely:

Pro účely studie bude provedena pouze jedna injekce v den 0 studie. Následné následné návštěvy budou sledovat pouze účinky jediné injekce v čase 0.

Balení, značení a skladování Komerčně dostupné lahvičky s aktivním lékem (Xeomin®) s jedinečným číslem šarže budou získány od Merz Pharmaceuticals.

Studované léky mohou být během přepravy a skladování uchovávány v teplotním rozmezí 20 až 25 °C, chlazené v rozmezí teplot 2 až 8 °C nebo zmrazené v teplotním rozmezí -20 až -10 °C.

Zodpovědnost za léčivo Zkoušející bude podávat studijní medikaci pouze pacientům zařazeným do této studie a podle postupů uvedených v tomto protokolu studie. Každý výdej bude zdokumentován v CRF a protokolu výdeje studijního léku.

Souběžná medikace a léčby Jakákoli medikace, kterou pacient užívá jiná než studovaná medikace specifikovaná v protokolu, je považována za souběžnou medikaci. To se týká léků na předpis a volně prodejných (OTC) léků a bylinných doplňků, ať už užívaných systémově nebo lokálně. Kromě toho jakákoli léčba, kterou pacient dostává jinou než studovanou medikaci, je považována za souběžnou léčbu. To platí pro kosmetická ošetření obličeje a krku. Všechny souběžné léky a souběžné léčby musí být zaznamenány v CRF.

Zakázané třídy léků a léčby jsou popsány v části „Kritéria vyloučení“. V případě, že dojde k zakázané léčbě (např. mikrodermabraze, intenzivní pulzní světlo, světelné diody nebo radiofrekvence), musí to být zdokumentováno na CRF.

Cíle studia

Primární cíl:

Porovnat účinnost eskalujících dávek Xeominu® při léčbě glabelárních rytid.

Sekundární cíl:

Zhodnotit dobu trvání účinku eskalujících dávek Xeominu® při léčbě glabelárních rytid.

Sekundární cíl:

Stanovit bezpečnost a přítomnost jakýchkoli nežádoucích účinků přípravku Xeomin® při léčbě glabelárních rytid.

Návrh studie Obecný design

• Fáze IV, jednocentrická, prospektivní, otevřená studie.
• 60 subjektů se středně těžkými až těžkými glabelárními rytidami.
• 12 měsíců trvání
• 16 návštěv: Návštěva 0 Screening/základní linie (léčba), Následná návštěva 1 (den 1), Následná návštěva 2 (4. den), Následná návštěva 3 (7. den), Návštěva 4 (30. den), Návštěva 5 (den 60), návštěva 6 (den 90), návštěva 7 (den 120), návštěva 8 (den 150), návštěva 9 (den 180), návštěva 10 (den 210), návštěva 11 (den 240), návštěva 12 (den 270), návštěva 13 (den 300), návštěva 14 (den 330), návštěva 15 (den 360). Pokud jsou pacienti hodnoceni a vrátili se na výchozí stav při jakékoli návštěvě před návštěvou 15, pak budou spatřeni při svých následujících dvou následných návštěvách, aby se umožnily jakékoli možné odchylky v hodnocení nebo nežádoucí účinky.

Primární cílové body studie

Koncové body účinnosti a trvání budou určeny:

• Vyšetřovatelovo živé hodnocení glabelárních rytid při maximální kontrakci a v klidu.

Sekundární nežádoucí účinky budou určeny:

• Posouzení všech příznaků pacienta mezi následnými návštěvami zaznamenané na CRF.