Comparaison des doses croissantes d'IncobotulinumtoxinA (Xeomin®) dans le traitement des rides glabellaires

Introduction Les toxines botuliques de type A précédemment approuvées par la FDA ont été utilisées dans le haut du visage pour traiter les rides glabellaires pendant près de deux décennies. Botox® Cosmetic (Allergan, Irvine, CA), est la première toxine botulique de type A approuvée par la FDA à être approuvée aux États-Unis pour le traitement des rides glabellaires. Son efficacité et son innocuité ont été prouvées dans de multiples études. Il y a environ deux ans, Dysport® (Medicis, Scottsdale, AZ) a également reçu l'approbation de la FDA pour le traitement des rides glabellaires dynamiques. Alors que les deux produits sont sur le marché en Europe depuis plus de deux décennies, ils ne sont utilisés aux États-Unis pour des applications cosmétiques que depuis dix ans. Xeomin® (Merz Pharmaceuticals, Francfort, Allemagne), dans un premier temps, a obtenu l'approbation de la FDA pour le traitement de la dystonie cervicale et du blépharospasme - deux demandes que les deux précédentes toxines botuliques de type A (onabotulinumtoxinA et abobotulinumtoxinA) avaient initialement reçues avant l'approbation cosmétique. Plus récemment, Xeomin® a été homologué pour un usage cosmétique. Cette étude vise à évaluer l'efficacité de différentes doses d'incobotulinumtoxinA dans le traitement des rides glabellaires.

Arrière-plan Les procédures cosmétiques sont de plus en plus demandées pour inverser l'apparence du vieillissement, en particulier les procédures qui améliorent l'apparence du visage vieillissant. Les procédures non invasives avec peu ou pas de temps d'arrêt qui offrent une amélioration significative de l'apparence vieillissante de la peau et de la musculature sous-jacente sont souvent des procédures préférées aux options chirurgicales. Bien qu'aucune procédure ne soit entièrement sans risque, des recherches continues sont nécessaires pour fournir une approche sûre et efficace des procédures esthétiques pour le traitement du visage vieillissant.

Bien qu'il existe cinq facteurs qui contribuent à l'apparence du visage vieillissant1, il existe deux unités anatomiques qui influencent le plus l'apparence des rides du visage : la peau et sa musculature sous-jacente. De nombreuses thérapies ont évolué pour traiter les rides, notamment le resurfaçage, les préparations topiques, les produits de comblement injectables des tissus mous et, enfin, la toxine botulique.

La relaxation de la musculature faciale est couramment réalisée à des fins cosmétiques par l'utilisation de Clostridium botulinum de type A (BoNT-A). La toxine Clostridium botulinum de type A réduit le recrutement de groupes musculaires spécifiques. De nombreuses études ont été publiées dans des revues médicales à comité de lecture concernant l'utilisation cosmétique de ce produit biologique.2-11 Clostridium botulinum sous la forme de Botox® Cosmetic (onabotulinumtoxinA) est approuvé par la FDA pour une utilisation cosmétique dans le traitement des rides de la région glabellaire. Dysport® (abobotulinumtoxinA) a été utilisé de manière similaire pour traiter la région glabellaire et a reçu l'approbation de la FDA en 2009. Xeomin® (incobotulinumtoxinA) a reçu l'approbation de la FDA en octobre 2010 pour le traitement de la dystonie cervicale et du blépharospasme, et est utilisé dans le monde entier depuis 2005. Plusieurs études ont noté son efficacité dans ces applications cliniques.12-16 Plus récemment, Xeomin® (incobotulinumtoxinA) a obtenu l'approbation de la FDA en juillet 2011 pour un usage cosmétique. Son fabricant utilise un processus de fabrication qui a isolé la protéine active et éliminé les protéines accessoires présentes dans d'autres formulations.

De nombreuses études ont démontré l'effet de la toxine botulique sur les rides faciales produites par des groupes musculaires coordonnés sous-jacents. Celles de la région glabellaire, du haut du front, du bas du front, de la région périoculaire et périnasale sont particulièrement bien documentées. Des rapports antérieurs sur les médicaments Dysport® et Botox® Cosmetic montrent une relaxation efficace des rides glabellaires après injection.12-17

Xeomin® est généralement bien toléré, bien que des effets indésirables puissent survenir, tels qu'une paralysie temporaire des groupes musculaires adjacents proches de ceux injectés, qui peuvent être dus à une propagation locale de la toxine à partir du site d'injection et/ou à des injections mal placées. La plupart des effets secondaires sont d'intensité légère ou modérée et de durée limitée.

L'événement indésirable (EI) le plus courant observé suite à l'utilisation de Dysport®, Botox® Cosmetic ou Xeomin® pour le traitement du blépharospasme est le ptosis. Certains patients ont signalé une diplopie ou des symptômes résultant de la propagation de l'effet aux muscles médio-faciaux. Les autres EI signalés étaient une réaction au site d'injection, des éruptions cutanées, des symptômes pseudo-grippaux, des yeux secs, des larmoiements, des ecchymoses et un gonflement des paupières. Une ophtalmoplégie réversible a été rapportée après un dosage excessif.

Des études ont montré l'innocuité de fortes doses de toxine botulique de type A pour le traitement de la spasticité et de l'hyperhydrose chez les enfants et les adultes avec des doses allant de 400 à plus de 1200 unités dans une injection à dose unique.18,19

Aucune étude clinique n'a été menée en Amérique du Nord pour déterminer le dosage optimal de Xeomin® pour une utilisation cosmétique dans la région glabellaire. Bien que les fabricants de Xeomin® aient prétendu un rapport de dosage de 1:1 avec Botox® Cosmetic, cette conversion n'a pas été démontrée ou prouvée dans les applications cosmétiques pour le visage. Cette étude vise à comparer différentes doses d'incobotulinumtoxinA dans le traitement des rides glabellaires afin d'évaluer quelle posologie est la plus optimale en termes d'efficacité et de durée d'action.

Agents expérimentaux Xeomin® est fourni en flacon de 100 unités d'exotoxine de Clostridium botulinum de type A, préparée stérilement et séchée sous vide sans conservateurs.

Justification de la dose et risques/avantages :

Administration Les patients éligibles recevront des doses d'unités croissantes de Xeomin® réparties sur 5 points d'injection (0,25 ml au total) dans la région glabellaire au jour 0 de l'étude, comme décrit dans la section des instructions.

À des fins d'étude :

Aux fins de l'étude, une seule séance d'injection sera effectuée au jour 0 de l'étude. Les visites de suivi ultérieures ne surveilleront les effets de la séance d'injection unique qu'au temps 0.

Conditionnement, étiquetage et stockage Les flacons de médicament actif disponibles dans le commerce (Xeomin®), portant un numéro de lot unique, seront obtenus auprès de Merz Pharmaceuticals.

Les médicaments à l'étude peuvent être conservés pendant le transport et le stockage dans une plage de température de 20 o à 25 o C, réfrigérés dans une plage de température de 2 o à 8 o C ou congelés dans une plage de température de -20 o à -10 o C.

Responsabilité des médicaments L'investigateur n'administrera les médicaments de l'étude qu'aux patients inclus dans cette étude et en suivant les procédures définies dans le présent protocole d'étude. Chaque distribution sera documentée dans les CRF et le journal de distribution des médicaments de l'étude.

Médicaments et traitements concomitants Tout médicament que le patient prend autre que le médicament à l'étude spécifié dans le protocole est considéré comme un médicament concomitant. Cela s'applique aux médicaments sur ordonnance et en vente libre (OTC), ainsi qu'aux suppléments à base de plantes, qu'ils soient pris par voie systémique ou appliqués par voie topique. De plus, tout traitement que le patient reçoit autre que le médicament à l'étude est considéré comme un traitement concomitant. Ceci s'applique aux traitements cosmétiques du visage et du cou. Tous les médicaments et traitements concomitants doivent être enregistrés dans les CRF.

Les classes de médicaments et les traitements interdits sont décrits sous "Critères d'exclusion". Dans le cas où un traitement interdit (ex. microdermabrasion, lumière pulsée intense, diodes électroluminescentes ou radiofréquence) est reçue, elle doit être documentée sur les CRF.

Objectifs de l'étude

Objectif principal:

Comparer l'efficacité de doses croissantes de Xeomin® dans le traitement des rides glabellaires.

Objectif secondaire :

Évaluer la durée d'action de doses croissantes de Xeomin® dans le traitement des rides glabellaires.

Objectif secondaire :

Déterminer l'innocuité et la présence de tout effet indésirable de Xeomin® dans le traitement des rides glabellaires.

Conception de l'étude Conception générale

• Étude de phase IV, monocentrique, prospective, ouverte.
• 60 sujets atteints de rides glabellaires modérées à sévères.
• durée de 12 mois
• 16 visites : Visite 0 Dépistage/Base (traitement), Visite 1 de suivi (jour 1), Visite 2 de suivi (jour 4), Visite 3 de suivi (jour 7), Visite 4 (jour 30), Visite 5 (jour 60), Visite 6 (jour 90), Visite 7 (jour 120), Visite 8 (jour 150), Visite 9 (jour 180), Visite 10 (jour 210), Visite 11 (jour 240), Visite 12 (jour 270), Visite 13 (jour 300), Visite 14 (jour 330), Visite 15 (jour 360). Si les patients sont évalués et sont revenus à la ligne de base lors d'une visite avant la visite 15, ils seront alors revus lors de leurs deux prochaines visites de suivi séquentielles pour tenir compte de toute variation possible de l'évaluation ou des événements indésirables.

Principaux critères d'évaluation de l'étude

Les paramètres d'efficacité et de durée seront déterminés par :

• Évaluation en direct par l'investigateur des rides glabellaires à la contraction maximale et au repos.

Les critères d'évaluation secondaires des événements indésirables seront déterminés par :

• L'évaluation par le patient de tout symptôme ressenti entre les visites de suivi tel qu'enregistré sur le CRF.