眉間しわの治療における IncobotulinumtoxinA (Xeomin®) の漸増用量の比較

はじめに 以前に FDA が承認したボツリヌス菌 A 型毒素は、ほぼ 20 年間、眉間のしわを治療するために上面で利用されてきました。 Botox® Cosmetic (Allergan、カリフォルニア州アーバイン) は、FDA 承認の A 型ボツリヌス毒素であり、眉間小じわの治療に対して米国で承認されました。 その有効性と安全性は、複数の研究で証明されています。 約 2 年前、Dysport® (メディシス、アリゾナ州スコッツデール) も、動的眉間小じわの治療について FDA の承認を受けました。 どちらの製品もヨーロッパでは 20 年以上市場に出回っていますが、米国では過去 10 年間、化粧品用途にのみ使用されています。 Xeomin® (Merz Pharmaceuticals、フランクフルト、ドイツ) は、最初に、頸部ジストニアおよび眼瞼けいれんの治療について FDA の承認を取得しました。これは、以前の 2 つのボツリヌス菌 A 型毒素 (オナボツリヌス毒素 A およびアボボツリヌス毒素 A) が化粧品の承認前に最初に受けた 2 つの申請です。 最近では、Xeomin® の化粧品への使用が承認されました。 この研究は、眉間のしわの治療におけるさまざまな用量のインコボツリヌス毒素Aの有効性を評価することを目的としています。

背景 加齢による外見を逆転させるための美容処置、特に老化した顔の外観を改善する処置に対する需要が高まっています。 ダウンタイムがほとんどまたはまったくない非侵襲的処置は、皮膚の老化した外観とその下にある筋肉組織を大幅に改善し、多くの場合、外科的オプションよりも好まれる処置です。 完全にリスクのない処置はありませんが、老化した顔を治療するための美容処置に安全で効果的なアプローチを提供するには、継続的な研究が必要です.

老化した顔の外観に寄与する要因は 5 つありますが 1、顔のしわの外観に最も影響を与える解剖学的単位が 2 つあります。皮膚とその下にある筋肉です。 リサーフェシング、局所製剤、軟部組織注射フィラー、そして最後にボツリヌス毒素を含む多くの治療法が進化して、小じわを治療しています。

顔面の筋肉組織の弛緩は、ボツリヌス菌 A 型 (BoNT-A) を使用することにより、化粧品として日常的に行われています。 ボツリヌス菌A型毒素は、特定の筋肉群の動員を減少させます。 この生物学的製剤の化粧品への使用に関して、多くの研究が査読済みの医学雑誌に掲載されています.2-11 Botox® Cosmetic (onabotulinumtoxinA) の形態のボツリヌス菌は、眉間領域の小じわの治療における化粧品としての使用が FDA の承認を受けています。 Dysport® (abobotulinumtoxinA) は、2009 年に FDA の承認を受けた眉間領域の治療に同様に使用されています。 Xeomin® (incobotulinumtoxinA) は、2010 年 10 月に子宮頸部ジストニアおよび眼瞼けいれんの治療薬として FDA の承認を受け、2005 年から世界中で使用されています。 いくつかの研究では、これらの臨床応用におけるその有効性が指摘されています.12-16 最近では、Xeomin® (incobotulinumtoxinA) が 2011 年 7 月に化粧品用途で FDA の承認を取得しました。 そのメーカーは、活性タンパク質を分離し、他の製剤に存在する付属タンパク質を排除した製造プロセスを採用しています.

多くの研究で、下にある調整された筋肉群によって生成される顔面のしわに対するボツリヌス毒素の効果が実証されています。 眉間領域、額上部、額下部、眼周囲および鼻周囲領域の領域は、特に十分に文書化されています。 Dysport® および Botox® 化粧品医薬品の以前の報告では、注射後の眉間のしわの効果的な弛緩が示されています.12-17

Xeomin® は一般的に忍容性は良好ですが、注射部位からの毒素の局所的な拡散および/または誤った注射が原因である可能性がある、注射された筋肉群に近い隣接する筋肉群の一時的な麻痺などの副作用が発生する可能性があります。 ほとんどの副作用は軽度または中程度の重症度で、期間は限られています。

眼瞼けいれんの治療に Dysport®、Botox® Cosmetic または Xeomin® を使用した後に見られる最も一般的な有害事象 (AE) は、眼瞼下垂です。 一部の患者は、顔面中央部の筋肉への効果の広がりに起因する複視または症状を報告しています. 報告されたその他の AE は、注射部位反応、皮膚発疹、インフルエンザ様症状、ドライアイ、流涙、あざ、まぶたの腫れでした。 過剰な投与により、可逆的な眼筋麻痺が報告されています。

研究では、1 回の注射で 400 から 1200 単位以上の範囲の用量で、子供と大人の両方の痙縮と多汗症の治療のためのボツリヌス毒素 A 型の高用量の安全性が示されています.18,19

北米では、眉間領域での美容用途に最適な Xeomin® の投与量を決定するための臨床研究は実施されていません。 Xeomin® の製造業者は、Botox® Cosmetic と 1:1 の投与量比を主張していますが、この変換は、顔の化粧品への適用では実証または証明されていません。 この研究は、効果と作用持続時間の点でどの投与量が最も最適であるかを評価するために、眉間のしわの治療における incobotulinumtoxinA のさまざまな投与量を比較することを目的としています。

治験薬 Xeomin® は、ボツリヌス菌 A 型外毒素の 100 ユニット バイアルとして供給され、無菌的に調製され、防腐剤なしで真空乾燥されています。

用量の根拠とリスク/利点:

投与 適格な患者は、指示セクションに記載されているように、研究の0日目に眉間領域の5つの注射点（合計0.25 mL）に分割されたエスカレートユニットのXeomin®用量を受け取ります。

研究目的:

研究目的のために、研究の0日目に1回の注射セッションのみが行われます。 後続のフォロー アップの訪問は、時間 0 での単一の注射セッションの効果のみを監視します。

包装、ラベル付け、および保管 市販の活性薬 (Xeomin®) バイアルは、固有のロット番号が付けられており、Merz Pharmaceuticals から入手できます。

治験薬は、輸送中および保管中は 20o から 25oC の温度範囲内で維持され、2o から 8oC の温度範囲内で冷蔵され、または -20o から -10oC の温度範囲内で冷凍されます。

薬物説明責任 治験責任医師は、この治験に含まれる患者にのみ治験薬を投与し、この治験プロトコルに記載されている手順に従います。 各調剤は、CRF および治験薬調剤ログに記録されます。

併用薬および治療 プロトコールで指定された治験薬以外に患者が服用する薬は、併用薬と見なされます。 これは、処方薬および市販薬 (OTC) 薬、および全身に摂取するか局所的に適用するかを問わず、ハーブ サプリメントに適用されます。 さらに、治験薬以外に患者が受けた治療は、併用治療とみなされます。 これは、顔と首の美容トリートメントに適用されます。 すべての併用薬と併用治療は、CRF に記録する必要があります。

禁止されている投薬クラスと治療法は、「除外基準」に記載されています。 禁止されている取り扱い（例： マイクロダーマブレーション、インテンス パルス ライト、発光ダイオード、または高周波）を受信した場合は、CRF に記録する必要があります。

研究目的

第一目的：

眉間のしわの治療における Xeomin® の漸増用量の有効性を比較すること。

副次的な目的:

眉間のしわの治療におけるXeomin®の漸増用量の作用持続時間を評価すること。

副次的な目的:

眉間のしわの治療における Xeomin® の安全性と有害作用の存在を確認すること。

研究デザイン 一般デザイン

• 第 IV 相、単一施設、前向き、非盲検試験。
• 中程度から重度の眉間しわのある60人の被験者。
• 12か月の期間
• 16回の来院: 0回のスクリーニング/ベースライン(治療)、来院1のフォローアップ(1日目)、来院2のフォローアップ(4日目)、来院3のフォローアップ(7日目)、来院4(30日目)、来院5 (60 日目)、訪問 6 (90 日目)、訪問 7 (120 日目)、訪問 8 (150 日目)、訪問 9 (180 日目)、訪問 10 (210 日目)、訪問 11 (240 日目)、訪問 12 （270日目）、訪問13（300日目）、訪問14（330日目）、訪問15（360日目）。 患者が評価され、来院 15 より前のいずれかの来院でベースラインに戻った場合は、次の 2 回の連続したフォローアップ来院で診察を受け、評価または有害事象の変動の可能性を考慮します。

一次試験エンドポイント

有効性と期間のエンドポイントは、以下によって決定されます。

• 最大収縮時および安静時における眉間しわの研究者によるライブ評価。

副次的な有害事象のエンドポイントは、以下によって決定されます。

• CRF に記録されたフォローアップ訪問の間に経験した症状の患者の評価。