IncobotulinumtoxinA:n (Xeomin®) kasvavien annosten vertailu glabellarrytidien hoidossa

Johdanto Aiemmin FDA:n hyväksymiä A-tyypin botulinumtoksiineja on käytetty glabellaaristen rytdien hoitoon lähes kahden vuosikymmenen ajan. Botox® Cosmetic (Allergan, Irvine, CA) on ensimmäinen FDA:n hyväksymä A-tyypin botulinumtoksiini, joka on hyväksytty Yhdysvalloissa silmäryppyjen hoitoon. Sen teho ja turvallisuus on todistettu useissa tutkimuksissa. Noin kaksi vuotta sitten Dysport® (Medicis, Scottsdale, AZ) sai myös FDA:n hyväksynnän dynaamisten silmärytmien hoitoon. Vaikka molemmat tuotteet ovat olleet markkinoilla Euroopassa yli kaksi vuosikymmentä, niitä on käytetty Yhdysvalloissa vain kosmeettisissa sovelluksissa viimeisen kymmenen vuoden ajan. Xeomin® (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Saksa) sai aluksi FDA:n hyväksynnän kohdunkaulan dystonian ja blefarospasmin hoitoon – kaksi sovellusta, jotka kaksi edellistä botuliinityypin A toksiinia (onabotulinumtoxinA ja abobotulinumtoxinA) olivat alun perin saaneet ennen kosmeettista hyväksyntää. Äskettäin Xeomin® on hyväksytty kosmeettiseen käyttöön. Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida vaihtelevien incobotulinumtoxinA-annosten tehokkuutta glabellarrytidien hoidossa.

Tausta Kosmeettisilla toimenpiteillä on ollut kasvava kysyntä ikääntyvän ulkonäön kumoamiseksi, erityisesti toimenpiteillä, jotka parantavat ikääntyvien kasvojen ulkonäköä. Noninvasiiviset toimenpiteet, joissa on vähän tai ei lainkaan seisokkeja ja jotka parantavat merkittävästi ihon ja taustalla olevan lihaksen ikääntymistä, ovat usein parempia toimenpiteitä kuin kirurgisia vaihtoehtoja. Vaikka mikään toimenpide ei ole täysin riskitön, tarvitaan jatkuvaa tutkimusta turvallisen ja tehokkaan lähestymistavan tarjoamiseksi esteettisiin toimenpiteisiin ikääntyvien kasvojen hoitoon.

Vaikka on viisi tekijää, jotka vaikuttavat ikääntyvien kasvojen ulkonäköön,1 on kaksi anatomista yksikköä, jotka vaikuttavat eniten kasvojen rytmihäiriöiden ulkonäköön: iho ja sen taustalla oleva lihakset. Rytidien hoitoon on kehitetty monia hoitoja, mukaan lukien pinnoitus, paikalliset valmisteet, pehmytkudosten injektoitavat täyteaineet ja lopuksi botuliinitoksiini.

Kosmeettisessa käytössä kasvojen lihaksistoa rentoutetaan rutiininomaisesti käyttämällä Clostridium botulinum tyyppi A:ta (BoNT-A). Clostridium botulinum tyypin A toksiini vähentää tiettyjen lihasryhmien rekrytoitumista. Vertaisarvioiduissa lääketieteellisissä julkaisuissa on julkaistu monia tutkimuksia tämän biologisen aineen kosmeettisesta käytöstä.2-11 Clostridium botulinum Botox® Cosmeticin (onabotulinumtoxinA) muodossa on FDA:n hyväksymä kosmeettiseen käyttöön silmäryppyjen hoidossa glabellar-alueella. Dysport® (abobotulinumtoxinA) on käytetty samalla tavalla glabellar-alueen hoitoon, joka sai FDA:n hyväksynnän vuonna 2009. Xeomin® (incobotulinumtoxinA) sai FDA:n hyväksynnän lokakuussa 2010 kohdunkaulan dystonian ja blefarospasmin hoitoon, ja sitä on käytetty maailmanlaajuisesti vuodesta 2005 lähtien. Useat tutkimukset ovat todenneet sen tehokkuuden näissä kliinisissä sovelluksissa.12-16 Äskettäin Xeomin® (incobotulinumtoxinA) sai FDA:n hyväksynnän heinäkuussa 2011 kosmeettiseen käyttöön. Sen valmistaja käyttää valmistusprosessia, joka on eristänyt aktiivisen proteiinin ja eliminoinut muissa formulaatioissa olevat apuproteiinit.

Monet tutkimukset ovat osoittaneet botuliinitoksiinin vaikutuksen taustalla olevien koordinoitujen lihasryhmien tuottamiin kasvojen rytmeihin. Glabellar-alueen, otsan yläosan, alaotsan, periokulaarisen ja perinasaalisen alueen alueet ovat erityisen hyvin dokumentoituja. Aiemmat raportit Dysport®- ja Botox® Cosmetic -lääkkeistä osoittavat glabellaaristen rytdien tehokasta rentoutumista injektion jälkeen.12-17

Xeomin® on yleensä hyvin siedetty, vaikka sivuvaikutuksia saattaa esiintyä, kuten injektoitujen lähellä olevien lihasryhmien tilapäinen halvaantuminen, mikä voi johtua toksiinin paikallisesta leviämisestä injektiokohdasta ja/tai väärin sijoitetuista injektioista. Useimmat haittavaikutukset ovat lieviä tai kohtalaisia ​​ja kestoltaan rajoitettuja.

Yleisin haittatapahtuma (AE), joka havaitaan Dysport®-, Botox® Cosmetic- tai Xeomin®-valmisteen käytön jälkeen blefarospasmin hoidossa, on ptoosi. Jotkut potilaat ovat raportoineet diplopiasta tai oireista, jotka ovat seurausta vaikutuksen leviämisestä kasvojen keskiosien lihaksiin. Muita raportoituja haittavaikutuksia olivat pistoskohdan reaktio, ihottumat, influenssan kaltaiset oireet, silmien kuivuminen, kyyneleet, mustelmat ja silmäluomien turvotus. Palautuvaa oftalmoplegiaa on raportoitu liiallisen annostuksen jälkeen.

Tutkimukset ovat osoittaneet suurten botuliinitoksiini tyypin A annosten turvallisuuden spastisuuden ja hyperhydroosin hoidossa sekä lapsilla että aikuisilla, kun annokset vaihtelevat 400:sta yli 1200 yksikköön kerta-annosinjektiona.18,19

Pohjois-Amerikassa ei ole tehty kliinisiä tutkimuksia Xeomin®:n optimaalisen annostuksen määrittämiseksi glabellar-alueen kosmeettiseen käyttöön. Vaikka Xeomin®-valmistajat väittivät annostussuhteeksi 1:1 Botox® Cosmeticin kanssa, tätä muutosta ei ole osoitettu tai todistettu kasvojen kosmeettisissa sovelluksissa. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on verrata vaihtelevia incobotulinumtoxinA-annoksia glabellarrytidien hoidossa arvioidakseen, mikä annos on optimaalinen tehon ja vaikutuksen keston kannalta.

Tutkimusaineet Xeomin® toimitetaan 100 yksikön injektiopullona Clostridium botulinum tyypin A eksotoksiinia, joka on valmistettu steriilisti ja vakuumikuivattu ilman säilöntäaineita.

Annoksen perusteet ja riski/hyöty:

Anto Kelpoiset potilaat saavat Xeomin®-annoksia nousevia yksiköitä jaettuna 5 injektiopisteeseen (yhteensä 0,25 ml) glabellar-alueella tutkimuksen päivänä 0 ohjeosiossa kuvatulla tavalla.

Opiskelutarkoituksiin:

Tutkimustarkoituksiin suoritetaan vain yksi injektioistunto tutkimuksen päivänä 0. Myöhemmillä seurantakäynneillä seurataan vain yksittäisen injektioistunnon vaikutuksia hetkellä 0.

Pakkaus, merkinnät ja varastointi Kaupallisesti saatavilla olevat aktiivisten lääkeaineiden (Xeomin®) injektiopullot, joissa on yksilöllinen eränumero, hankitaan Merz Pharmaceuticalsilta.

Tutkimuslääkkeitä voidaan säilyttää kuljetuksen ja varastoinnin aikana lämpötila-alueella 20 o - 25 o C, jäähdytettynä lämpötila-alueella 2 o - 8 o C tai pakastaa -20 o - -10 o C lämpötilassa.

Lääkevastuu Tutkija antaa tutkimuslääkitystä vain tässä tutkimuksessa mukana oleville potilaille ja noudattaen tässä tutkimuspöytäkirjassa esitettyjä menettelytapoja. Jokainen annostelu dokumentoidaan CRF:issä ja tutkimuslääkkeen annostelupäiväkirjassa.

Samanaikaiset lääkkeet ja hoidot Kaikki potilaan ottamat lääkkeet, jotka eivät ole protokollassa määriteltyjä tutkimuslääkkeitä, katsotaan rinnakkaislääkkeiksi. Tämä koskee reseptilääkkeitä ja OTC-lääkkeitä sekä yrttilisiä, riippumatta siitä, otetaanko ne systeemisesti tai paikallisesti. Lisäksi kaikki potilaan saama muu hoito kuin tutkimuslääkitys katsotaan rinnakkaishoidoksi. Tämä koskee kasvojen ja kaulan alueen kosmeettisia hoitoja. Kaikki samanaikaiset lääkkeet ja samanaikaiset hoidot on kirjattava CRF:iin.

Kielletyt lääkeluokat ja hoidot on kuvattu kohdassa "Poissulkemiskriteerit". Siinä tapauksessa, että kielletty hoito (esim. mikrodermabrasio, Intense Pulse Light, valoa emittoivat diodit tai radiotaajuus) vastaanotetaan, se on dokumentoitava CRF:iin.

Opintojen tavoitteet

Ensisijainen tavoite:

Vertaa Xeomin®:n kasvavien annosten tehokkuutta silmäryppyjen hoidossa.

Toissijainen tavoite:

Arvioida kasvavien Xeomin®-annosten vaikutuksen kestoa silmäryppyjen hoidossa.

Toissijainen tavoite:

Määrittää Xeomin®:n turvallisuuden ja haitallisten vaikutusten esiintymisen silmäryppyjen hoidossa.

Opintosuunnittelu Yleinen suunnittelu

• Vaihe IV, yhden keskuksen, prospektiivinen, avoin tutkimus.
• 60 koehenkilöä, joilla oli kohtalainen tai vaikea glabellaarinen rytmi.
• 12 kuukauden kesto
• 16 käyntiä: käynti 0 seulonta/perustila (hoito), käynti 1 seuranta (päivä 1), käynti 2 seuranta (päivä 4), käynti 3 seuranta (päivä 7), käynti 4 (päivä 30), käynti 5 (päivä 60), käynti 6 (päivä 90), käynti 7 (päivä 120), käynti 8 (päivä 150), käynti 9 (päivä 180), käynti 10 (päivä 210), käynti 11 (päivä 240), käynti 12 (päivä 270), käynti 13 (päivä 300), käynti 14 (päivä 330), käynti 15 (päivä 360). Jos potilaat arvioidaan ja ovat palanneet lähtötasolle millä tahansa käyntiä 15 edeltävällä käynnillä, heidät nähdään kahdella seuraavalla peräkkäisellä seurantakäynnillä, jotta mahdolliset vaihtelut arvioinnissa tai haittatapahtumissa voidaan ottaa huomioon.

Primaaritutkimuksen päätepisteet

Tehon ja keston päätetapahtumat määrittävät:

• Tutkijan live-arvio glabellaarisista rytmeistä maksimaalisessa supistuksessa ja levossa.

Toissijaisten haittatapahtumien päätepisteet määritetään:

• Potilaan arvio kaikista seurantakäyntien välillä koetuista oireista, jotka on kirjattu CRF:ään.