Comparação de doses escalonadas de toxina botulínica A (Xeomin®) no tratamento de rugas glabelares

Introdução Toxinas botulínicas do tipo A previamente aprovadas pela FDA têm sido utilizadas na face superior para tratar rítides glabelares por quase duas décadas. Botox® Cosmetic (Allergan, Irvine, CA) é a primeira toxina botulínica do tipo A aprovada pela FDA a ser aprovada nos Estados Unidos para o tratamento de rítides glabelares. Sua eficácia e segurança foram comprovadas em vários estudos. Aproximadamente dois anos atrás, Dysport® (Medicis, Scottsdale, AZ) também recebeu aprovação do FDA para o tratamento de rítides glabelares dinâmicas. Embora ambos os produtos estejam no mercado europeu há mais de duas décadas, eles só foram usados ​​nos Estados Unidos para aplicações cosméticas nos últimos dez anos. Xeomin® (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Alemanha), obteve inicialmente a aprovação do FDA para o tratamento de distonia cervical e blefaroespasmo - duas aplicações que as duas toxinas botulínicas tipo A anteriores (onabotulinumtoxinA e abobotulinumtoxinA) receberam inicialmente antes da aprovação cosmética. Mais recentemente, o Xeomin® foi aprovado para uso cosmético. Este estudo tem como objetivo avaliar a eficácia de doses variadas de incobotulinumtoxinA no tratamento de rítides glabelares.

Antecedentes Os procedimentos cosméticos têm sido cada vez mais procurados para reverter a aparência da idade avançada, particularmente os procedimentos que melhoram a aparência da face envelhecida. Procedimentos não invasivos com pouco ou nenhum tempo de inatividade que oferecem melhora significativa à aparência envelhecida da pele e da musculatura subjacente são frequentemente procedimentos preferidos às opções cirúrgicas. Embora nenhum procedimento seja totalmente isento de riscos, pesquisas contínuas são necessárias para fornecer uma abordagem segura e eficaz aos procedimentos estéticos para o tratamento do envelhecimento facial.

Embora existam cinco fatores que contribuem para o aparecimento da face envelhecida,1 existem duas unidades anatômicas que mais influenciam no aparecimento das rítides faciais: a pele e sua musculatura subjacente. Muitas terapias evoluíram para tratar as rítides, incluindo recapeamento, preparações tópicas, preenchimentos injetáveis ​​de tecidos moles e, por último, toxina botulínica.

O relaxamento da musculatura facial é realizado rotineiramente para uso cosmético com o uso de Clostridium botulinum tipo A (BoNT-A). A toxina de Clostridium botulinum tipo A reduz o recrutamento de grupos musculares específicos. Muitos estudos foram publicados em revistas médicas revisadas por pares sobre o uso cosmético deste biológico.2-11 Clostridium botulinum na forma de Botox® Cosmetic (onabotulinumtoxinA) é aprovado pela FDA para uso cosmético no tratamento de rítides na região glabelar. Dysport® (abobotulinumtoxinA) foi usado de forma semelhante para tratar a região glabelar e recebeu aprovação do FDA em 2009. Xeomin® (incobotulinumtoxinA) recebeu a aprovação do FDA em outubro de 2010 para o tratamento de distonia cervical e blefaroespasmo e tem sido usado globalmente desde 2005. Vários estudos observaram sua eficácia nessas aplicações clínicas.12-16 Mais recentemente, o Xeomin® (incobotulinumtoxinA) obteve a aprovação do FDA em julho de 2011 para uso cosmético. Seu fabricante emprega um processo de fabricação que isolou a proteína ativa e eliminou as proteínas acessórias presentes em outras formulações.

Muitos estudos demonstraram o efeito da toxina botulínica nas rítides faciais produzidas por grupos musculares coordenados subjacentes. Aqueles da área glabelar, testa superior, testa inferior, área periocular e perinasal são particularmente bem documentados. Relatórios anteriores de medicamentos Dysport® e Botox® Cosmetic mostram relaxamento eficaz das rítides glabelares após a injeção.12-17

Xeomin® é geralmente bem tolerado, embora possam ocorrer efeitos colaterais, como paralisia temporária de grupos musculares adjacentes próximos aos injetados, o que pode ser devido à disseminação local da toxina do local da injeção e/ou injeções mal aplicadas. A maioria dos efeitos colaterais é de gravidade leve ou moderada e de duração limitada.

O evento adverso (EA) mais comum observado após o uso de Dysport®, Botox® Cosmetic ou Xeomin® para o tratamento do blefaroespasmo é a ptose. Alguns pacientes relataram diplopia ou sintomas resultantes da disseminação do efeito para os músculos faciais médios. Outros EAs relatados foram reação no local da injeção, erupções cutâneas, sintomas semelhantes aos da gripe, olhos secos, lacrimejamento, hematomas e inchaço das pálpebras. Oftalmoplegia reversível foi relatada após administração excessiva.

Estudos demonstraram a segurança de altas doses de toxina botulínica tipo A para o tratamento de espasticidade e hiperidrose em crianças e adultos com doses variando de 400 a mais de 1.200 unidades em uma injeção de dose única.18,19

Nenhum estudo clínico foi realizado na América do Norte para determinar a dosagem ideal de Xeomin® para uso cosmético na área glabelar. Embora os fabricantes de Xeomin® propusessem uma proporção de dosagem de 1:1 com o Botox® Cosmetic, essa conversão não foi demonstrada ou comprovada em aplicações cosméticas faciais. Este estudo pretende comparar diferentes doses de incobotulinumtoxinA no tratamento de rítides glabelares para avaliar qual dosagem é a mais ideal em termos de eficácia e duração de ação.

Agentes de investigação Xeomin® é fornecido como um frasco de 100 unidades de exotoxina de Clostridium botulinum tipo A, preparado de forma estéril e seco a vácuo sem conservantes.

Justificativa da Dose e Risco/Benefícios:

Administração Os pacientes elegíveis receberão doses de Xeomin® de unidades crescentes divididas entre 5 pontos de injeção (0,25 mL no total) na região glabelar no Dia 0 do estudo, conforme descrito na seção de instruções.

Para fins de estudo:

Para fins de estudo, apenas uma sessão de injeção será realizada no Dia 0 do estudo. As visitas de acompanhamento subsequentes monitorarão apenas os efeitos da sessão de injeção única no tempo 0.

Embalagem, rotulagem e armazenamento Os frascos de medicamento ativo comercialmente disponível (Xeomin®), com um número de lote exclusivo, serão obtidos da Merz Pharmaceuticals.

Os medicamentos do estudo podem ser mantidos durante o trânsito e armazenamento dentro de uma faixa de temperatura de 20º a 25º C, refrigerados dentro de uma faixa de temperatura de 2º a 8º C ou congelados dentro de uma faixa de temperatura de -20º a -10º C.

Responsabilidade pela droga O investigador administrará a medicação do estudo apenas aos pacientes incluídos neste estudo e seguindo os procedimentos estabelecidos neste protocolo de estudo. Cada dispensação será documentada nos CRFs e no registro de dispensação da medicação do estudo.

Medicamentos e tratamentos concomitantes Qualquer medicamento que o paciente tome além do medicamento do estudo especificado no protocolo é considerado um medicamento concomitante. Isso se aplica a medicamentos prescritos e de venda livre (OTC) e a suplementos de ervas, tomados sistemicamente ou aplicados topicamente. Além disso, qualquer tratamento que o paciente receba além da medicação do estudo é considerado um tratamento concomitante. Isso se aplica a tratamentos cosméticos da área do rosto e pescoço. Todos os medicamentos concomitantes e tratamentos concomitantes devem ser registrados nos CRFs.

As classes de medicamentos e tratamentos proibidos estão descritos em "Critérios de Exclusão". No caso de um tratamento proibido (p. microdermoabrasão, luz intensa de pulso, diodos emissores de luz ou radiofrequência) deve ser documentado nos CRFs.

Objetivos do estudo

Objetivo primário:

Comparar a eficácia de doses crescentes de Xeomin® no tratamento de rítides glabelares.

Objetivo Secundário:

Avaliar a duração da ação de doses crescentes de Xeomin® no tratamento de rítides glabelares.

Objetivo Secundário:

Determinar a segurança e a presença de quaisquer efeitos adversos de Xeomin® no tratamento de rítides glabelares.

Desenho do Estudo Desenho Geral

• Fase IV, estudo de centro único, prospectivo, aberto.
• 60 indivíduos com rítides glabelares moderadas a graves.
• duração de 12 meses
• 16 visitas: visita 0 triagem/linha de base (tratamento), visita 1 acompanhamento (dia 1), visita 2 acompanhamento (dia 4), visita 3 acompanhamento (dia 7), visita 4 (dia 30), visita 5 (dia 60), Visita 6 (dia 90), Visita 7 (dia 120), Visita 8 (dia 150), Visita 9 (dia 180), Visita 10 (dia 210), Visita 11 (dia 240), Visita 12 (dia 270), Visita 13 (dia 300), Visita 14 (dia 330), Visita 15 (dia 360). Se os pacientes forem avaliados e retornarem à linha de base em qualquer visita antes da Visita 15, eles serão vistos nas próximas duas visitas sequenciais de acompanhamento para permitir possíveis variações na avaliação ou eventos adversos.

Desfechos primários do estudo

Os endpoints de eficácia e duração serão determinados por:

• A avaliação ao vivo do investigador das rítides glabelares em contração máxima e em repouso.

Os desfechos de eventos adversos secundários serão determinados por:

• A avaliação do paciente de quaisquer sintomas experimentados entre as visitas de acompanhamento conforme registrado no CRF.