Porównanie rosnących dawek incobotulinumtoxin A (Xeomin®) w leczeniu grzybicy gładzizny

Wprowadzenie Wcześniej zatwierdzone przez FDA toksyny botulinowe typu A były stosowane w górnej części twarzy w leczeniu rytidów gładzizny czołowej przez prawie dwie dekady. Botox® Cosmetic (Allergan, Irvine, CA) to pierwsza zatwierdzona przez FDA toksyna botulinowa typu A, która została zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych do leczenia rytidów gładzizny czołowej. Jego skuteczność i bezpieczeństwo zostały potwierdzone w wielu badaniach. Około dwa lata temu Dysport® (Medicis, Scottsdale, AZ) również uzyskał aprobatę FDA do leczenia dynamicznych rytmów gładzizny czołowej. Chociaż oba produkty są obecne na rynku europejskim od ponad dwudziestu lat, w Stanach Zjednoczonych są używane do celów kosmetycznych dopiero od dziesięciu lat. Xeomin® (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Niemcy) najpierw uzyskał zgodę FDA na leczenie dystonii szyjnej i kurczu powiek – dwa zastosowania, które poprzednie dwie toksyny botulinowe typu A (onabotulinumtoxinA i abobotulinumtoxinA) otrzymały początkowo przed zatwierdzeniem kosmetycznym. Niedawno Xeomin® został zatwierdzony do użytku kosmetycznego. Niniejsze badanie ma na celu ocenę skuteczności różnych dawek inkobotulinumtoxinA w leczeniu rytidów gładzizny czołowej.

Tło [0002] Wzrosło zapotrzebowanie na zabiegi kosmetyczne mające na celu odwrócenie wyglądu starzejącego się organizmu, zwłaszcza na zabiegi poprawiające wygląd starzejącej się twarzy. Procedury nieinwazyjne z krótkim czasem rekonwalescencji lub bez niego, które zapewniają znaczną poprawę wyglądu starzejącej się skóry i mięśni leżących u jej podstaw, są często preferowanymi procedurami w stosunku do opcji chirurgicznych. Chociaż żadna procedura nie jest całkowicie pozbawiona ryzyka, konieczne są dalsze badania, aby zapewnić bezpieczne i skuteczne podejście do zabiegów estetycznych w leczeniu starzejącej się twarzy.

Chociaż istnieje pięć czynników, które przyczyniają się do wyglądu starzejącej się twarzy,1 istnieją dwie jednostki anatomiczne, które mają największy wpływ na wygląd rytmów twarzy: skóra i znajdujące się pod nią mięśnie. Wiele terapii ewoluowało w leczeniu rytidów, w tym resurfacing, preparaty miejscowe, wypełniacze do tkanek miękkich do wstrzykiwania i wreszcie toksyna botulinowa.

Relaksację mięśni twarzy wykonuje się rutynowo w celach kosmetycznych za pomocą Clostridium botulinum typu A (BoNT-A). Toksyna Clostridium botulinum typu A zmniejsza rekrutację określonych grup mięśniowych. W recenzowanych czasopismach medycznych opublikowano wiele badań dotyczących kosmetycznego zastosowania tego leku biologicznego.2-11 Clostridium botulinum w postaci Botox® Cosmetic (onabotulinumtoxinA) jest zatwierdzone przez FDA do użytku kosmetycznego w leczeniu rytidów w okolicy gładzizny czołowej. Dysport® (abobotulinumtoxinA) był podobnie stosowany w leczeniu okolicy gładzizny czołowej i uzyskał aprobatę FDA w 2009 roku. Xeomin® (incobotulinumtoxinA) został zatwierdzony przez FDA w październiku 2010 r. do leczenia dystonii szyjnej i kurczu powiek i jest stosowany na całym świecie od 2005 r. Kilka badań wykazało jego skuteczność w tych zastosowaniach klinicznych.12-16 Niedawno Xeomin® (incobotulinumtoxinA) uzyskał aprobatę FDA w lipcu 2011 r. do użytku kosmetycznego. Jego producent stosuje proces produkcyjny, który wyizolował aktywne białko i wyeliminował białka pomocnicze obecne w innych preparatach.

Wiele badań wykazało wpływ toksyny botulinowej na rytmy twarzy wytwarzane przez skoordynowane grupy mięśni. Szczególnie dobrze udokumentowane są obszary okolicy gładzizny czoła, górnej części czoła, dolnej części czoła, okolicy okołogałkowej i okołonosowej. Poprzednie doniesienia o lekach Dysport® i Botox® Cosmetic wykazały skuteczne rozluźnienie rytmu gładzizny czołowej po wstrzyknięciu.12-17

Xeomin® jest na ogół dobrze tolerowany, chociaż mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak tymczasowy paraliż sąsiednich grup mięśni w pobliżu tych, w które wstrzyknięto, co może być spowodowane miejscowym rozprzestrzenianiem się toksyny z miejsca wstrzyknięcia i/lub niewłaściwą lokalizacją wstrzyknięć. Większość działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie i ograniczony czas trwania.

Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym (AE) obserwowanym po zastosowaniu Dysport®, Botox® Cosmetic lub Xeomin® w leczeniu kurczu powiek jest opadanie powiek. Niektórzy pacjenci zgłaszali podwójne widzenie lub objawy wynikające z rozprzestrzeniania się efektu na mięśnie środkowej części twarzy. Inne zgłaszane zdarzenia niepożądane to reakcja w miejscu wstrzyknięcia, wysypka skórna, objawy grypopodobne, suchość oczu, łzawienie, zasinienie i obrzęk powiek. Po podaniu nadmiernej dawki zgłaszano odwracalną oftalmoplegię.

Badania wykazały bezpieczeństwo stosowania dużych dawek toksyny botulinowej typu A w leczeniu spastyczności i nadmiernej potliwości zarówno u dzieci, jak i dorosłych, przy dawkach od 400 do ponad 1200 jednostek w pojedynczym wstrzyknięciu.18,19

W Ameryce Północnej nie przeprowadzono badań klinicznych w celu ustalenia optymalnego dawkowania preparatu Xeomin® do stosowania kosmetycznego w okolicy gładzizny czołowej. Chociaż producenci Xeomin® rzekomo stosowali stosunek dawkowania 1:1 z Botox® Cosmetic, ta konwersja nie została wykazana ani udowodniona w zastosowaniach kosmetycznych do twarzy. Niniejsze badanie ma na celu porównanie różnych dawek inkobotulinumtoxinA w leczeniu rytidów gładzizny czołowej w celu oceny, która dawka jest najbardziej optymalna pod względem skuteczności i czasu działania.

Czynniki badawcze Xeomin® jest dostarczany jako fiolka zawierająca 100 jednostek egzotoksyny Clostridium botulinum typu A, sterylnie przygotowana i wysuszona próżniowo bez konserwantów.

Racjonalizacja dawki i ryzyko/korzyści:

Podawanie Kwalifikujący się pacjenci otrzymają dawki produktu Xeomin® w jednostkach zwiększających się, podzielone na 5 punktów wstrzyknięcia (łącznie 0,25 ml) w okolicy gładzizny czoła w dniu 0 badania, zgodnie z opisem w części instrukcji.

Do celów naukowych:

Do celów badawczych w Dniu 0 badania zostanie przeprowadzona tylko jedna sesja wstrzyknięć. Kolejne wizyty kontrolne będą monitorować efekty sesji pojedynczego wstrzyknięcia w czasie 0.

Pakowanie, etykietowanie i przechowywanie Dostępne w handlu fiolki z aktywnym lekiem (Xeomin®), opatrzone unikalnym numerem partii, będą nabywane od Merz Pharmaceuticals.

Badane leki mogą być przechowywane podczas transportu i przechowywania w temperaturze od 20o do 25oC, chłodzone w zakresie temperatur od 2o do 8oC lub zamrożone w zakresie temperatur od -20o do -10oC.

Odpowiedzialność za lek Badacz będzie podawał badany lek tylko pacjentom włączonym do tego badania i zgodnie z procedurami określonymi w niniejszym protokole badania. Każde wydanie zostanie udokumentowane w CRF i dzienniku wydawania badanego leku.

Leki towarzyszące i terapie Wszelkie leki przyjmowane przez pacjenta inne niż badany lek określony w protokole uważa się za leki towarzyszące. Dotyczy to leków na receptę i dostępnych bez recepty (OTC) oraz suplementów ziołowych, przyjmowanych ogólnoustrojowo lub stosowanych miejscowo. Ponadto każde leczenie, które otrzymuje pacjent inne niż badany lek, jest uważane za leczenie towarzyszące. Dotyczy to zabiegów kosmetycznych na okolice twarzy i szyi. Wszystkie leki towarzyszące i terapie towarzyszące muszą być odnotowane w CRF.

Zakazane klasy leków i metody leczenia opisano w części „Kryteria wykluczenia”. W przypadku, gdy zabronione leczenie (np. mikrodermabrazja, intensywne światło pulsacyjne, diody elektroluminescencyjne lub fale radiowe) muszą być udokumentowane w CRF.

Cele studiów

Podstawowy cel:

Porównanie skuteczności rosnących dawek preparatu Xeomin® w leczeniu rytidów gładzizny czołowej.

Cel drugorzędny:

Ocena czasu działania rosnących dawek preparatu Xeomin® w leczeniu rytidów gładzizny czołowej.

Cel drugorzędny:

Określenie bezpieczeństwa i obecności jakichkolwiek działań niepożądanych Xeomin® w leczeniu rytidów gładzizny gładkiej.

Ogólny projekt badania

• Faza IV, jednoośrodkowe, prospektywne badanie otwarte.
• 60 osób z umiarkowanymi do ciężkich rytmami gładzizny policzkowej.
• Czas trwania 12 miesięcy
• 16 wizyt: Wizyta 0 Badania przesiewowe/linia bazowa (leczenie), Wizyta 1 kontrola (dzień 1), Wizyta 2 kontrola (dzień 4), Wizyta 3 kontrola (dzień 7), Wizyta 4 (dzień 30), Wizyta 5 (dzień 60), Wizyta 6 (dzień 90), Wizyta 7 (dzień 120), Wizyta 8 (dzień 150), Wizyta 9 (dzień 180), Wizyta 10 (dzień 210), Wizyta 11 (dzień 240), Wizyta 12 (dzień 270), Wizyta 13 (dzień 300), Wizyta 14 (dzień 330), Wizyta 15 (dzień 360). Jeśli pacjenci zostaną poddani ocenie i powrócą do poziomu wyjściowego podczas dowolnej wizyty przed Wizytą 15, zostaną zbadani podczas kolejnych dwóch kolejnych wizyt kontrolnych, aby uwzględnić wszelkie możliwe różnice w ocenie lub zdarzenia niepożądane.

Główne punkty końcowe badania

Punkty końcowe skuteczności i czasu trwania zostaną określone przez:

• Dokonana na żywo przez badacza ocena rytidów gładzizny czołowej przy maksymalnym skurczu i spoczynku.

Punkty końcowe drugorzędowych zdarzeń niepożądanych zostaną określone na podstawie:

• Ocena pacjenta pod kątem jakichkolwiek objawów występujących pomiędzy wizytami kontrolnymi, jak zapisano w CRF.