Vergelijking van escalerende doses incobotulinumtoxinA (Xeomin®) bij de behandeling van fronsrhytiden

Inleiding Eerder door de FDA goedgekeurde Botulinum type A-toxines worden al bijna twee decennia in het bovengezicht gebruikt om fronsrhytiden te behandelen. Botox® Cosmetic (Allergan, Irvine, CA) is het eerste door de FDA goedgekeurde botulinumtoxine type A dat in de Verenigde Staten wordt goedgekeurd voor de behandeling van fronsrhytiden. De werkzaamheid en veiligheid zijn in meerdere onderzoeken bewezen. Ongeveer twee jaar geleden ontving Dysport® (Medicis, Scottsdale, AZ) ook FDA-goedkeuring voor de behandeling van dynamische glabellar rhytids. Hoewel beide producten al meer dan twee decennia in Europa op de markt zijn, worden ze de afgelopen tien jaar alleen in de Verenigde Staten gebruikt voor cosmetische toepassingen. Xeomin® (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Duitsland) verkreeg in eerste instantie FDA-goedkeuring voor de behandeling van cervicale dystonie en blefarospasme - twee aanvragen die de vorige twee botulinum type A-toxines (onabotulinumtoxinA en abobotulinumtoxinA) aanvankelijk hadden ontvangen voorafgaand aan cosmetische goedkeuring. Meer recent is Xeomin® goedgekeurd voor cosmetisch gebruik. Deze studie heeft tot doel de werkzaamheid van verschillende doses incobotulinumtoxinA bij de behandeling van fronsrhytiden te beoordelen.

Achtergrond Er is steeds meer vraag naar cosmetische procedures om het uiterlijk van het ouder worden om te keren, in het bijzonder procedures die het uiterlijk van het ouder wordende gezicht verbeteren. Niet-invasieve procedures met weinig tot geen uitvaltijd die een significante verbetering bieden van het verouderende uiterlijk van de huid en het onderliggende spierstelsel, zijn vaak de voorkeursprocedures boven chirurgische opties. Hoewel geen enkele procedure volledig risicovrij is, is voortdurend onderzoek nodig om een ​​veilige en doeltreffende benadering te bieden voor esthetische procedures voor de behandeling van het ouder wordende gezicht.

Hoewel er vijf factoren zijn die bijdragen aan het uiterlijk van het ouder wordende gezicht,1 zijn er twee anatomische eenheden die het uiterlijk van gezichtsrhytiden het meest beïnvloeden: de huid en de onderliggende spieren. Er zijn veel therapieën ontwikkeld om rhytids te behandelen, waaronder resurfacing, plaatselijke preparaten, injecteerbare vulstoffen voor zacht weefsel en ten slotte botulinumtoxine.

Ontspanning van de gezichtsmusculatuur wordt routinematig bereikt voor cosmetisch gebruik door het gebruik van Clostridium botulinum type A (BoNT-A). Clostridium botulinum type A-toxine vermindert de rekrutering van specifieke spiergroepen. Er zijn veel studies gepubliceerd in collegiaal getoetste medische tijdschriften over het cosmetisch gebruik van deze biologische stof.2-11 Clostridium botulinum in de vorm van Botox® Cosmetic (onabotulinumtoxinA) is door de FDA goedgekeurd voor cosmetisch gebruik bij de behandeling van rhytids in het fronsgebied. Dysport® (abobotulinumtoxinA) is op dezelfde manier gebruikt om het fronsgebied te behandelen en werd in 2009 door de FDA goedgekeurd. Xeomin® (incobotulinumtoxinA) kreeg in oktober 2010 FDA-goedkeuring voor de behandeling van cervicale dystonie en blefarospasme en wordt sinds 2005 wereldwijd gebruikt. Verschillende onderzoeken hebben de doeltreffendheid ervan in deze klinische toepassingen opgemerkt.12-16 Meer recent verkreeg Xeomin® (incobotulinumtoxinA) in juli 2011 de goedkeuring van de FDA voor cosmetisch gebruik. De maker maakt gebruik van een fabricageproces dat het actieve eiwit heeft geïsoleerd en de aanvullende eiwitten die in andere formuleringen aanwezig zijn, heeft geëlimineerd.

Veel onderzoeken hebben het effect aangetoond van botulinumtoxine op gezichtsritmes die worden geproduceerd door onderliggende gecoördineerde spiergroepen. Die van het fronsgebied, het bovenste voorhoofd, het onderste voorhoofd, het perioculaire en perinasale gebied zijn bijzonder goed gedocumenteerd. Eerdere rapporten over Dysport® en Botox® Cosmetische medicijnen laten een effectieve ontspanning van fronsrhytiden na injectie zien.12-17

Xeomin® wordt over het algemeen goed verdragen, hoewel er bijwerkingen kunnen optreden, zoals tijdelijke verlamming van aangrenzende spiergroepen dicht bij de geïnjecteerde spiergroepen, wat het gevolg kan zijn van lokale verspreiding van toxine vanaf de injectieplaats en/of verkeerd geplaatste injecties. De meeste bijwerkingen zijn licht of matig ernstig en van beperkte duur.

De meest voorkomende bijwerking die wordt waargenomen na het gebruik van Dysport®, Botox® Cosmetic of Xeomin® voor de behandeling van blefarospasme is ptosis. Sommige patiënten hebben diplopie of symptomen gemeld die het gevolg zijn van de verspreiding van het effect naar de middengezichtsspieren. Andere gemelde bijwerkingen waren reacties op de injectieplaats, huiduitslag, griepachtige symptomen, droge ogen, tranen, blauwe plekken en zwelling van het ooglid. Omkeerbare oftalmoplegie is gemeld na overmatige dosering.

Studies hebben de veiligheid aangetoond van hoge doses botulinumtoxine type A voor de behandeling van spasticiteit en hyperhidrose bij zowel kinderen als volwassenen met doses variërend van 400 tot meer dan 1200 eenheden in een injectie met een enkele dosis.18,19

Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd in Noord-Amerika om de optimale dosering van Xeomin® voor cosmetisch gebruik in het fronsgebied te bepalen. Hoewel de fabrikanten van Xeomin® een doseringsverhouding van 1:1 beweerden met Botox® Cosmetic, is deze omzetting niet aangetoond of bewezen in cosmetische toepassingen voor het gezicht. Deze studie is bedoeld om verschillende doses incobotulinumtoxinA bij de behandeling van fronsrhytiden te vergelijken om te bepalen welke dosering het meest optimaal is in termen van werkzaamheid en werkingsduur.

Onderzoeksmiddelen Xeomin® wordt geleverd als een injectieflacon van 100 eenheden met Clostridium botulinum type A exotoxine, steriel bereid en vacuümgedroogd zonder conserveringsmiddelen.

Dosisredenering en risico/voordelen:

Toediening Patiënten die in aanmerking komen, zullen op dag 0 van het onderzoek Xeomin®-doses van oplopende eenheden krijgen, verdeeld over 5 injectiepunten (0,25 ml in totaal) in het fronsgebied, zoals beschreven in het gedeelte met instructies.

Voor studiedoeleinden:

Voor studiedoeleinden wordt slechts één injectiesessie uitgevoerd op dag 0 van de studie. Bij latere vervolgbezoeken worden alleen de effecten van de enkele injectiesessie op tijdstip 0 gecontroleerd.

Verpakking, etikettering en opslag In de handel verkrijgbare injectieflacons met actief geneesmiddel (Xeomin®), voorzien van een uniek lotnummer, zijn verkrijgbaar bij Merz Pharmaceuticals.

Studiemedicatie kan tijdens vervoer en opslag worden bewaard binnen een temperatuurbereik van 20o tot 25o C, gekoeld binnen een temperatuurbereik van 2o tot 8o C of ingevroren binnen een temperatuurbereik van -20o tot -10o C.

Geneesmiddelverantwoording De onderzoeker zal de onderzoeksmedicatie alleen toedienen aan patiënten die in deze studie zijn opgenomen en die de procedures volgen die in dit onderzoeksprotocol zijn uiteengezet. Elke verstrekking wordt gedocumenteerd in de CRF's en het afgiftelogboek van de onderzoeksmedicatie.

Gelijktijdige medicatie en behandelingen Alle medicatie die de patiënt neemt, anders dan de in het protocol gespecificeerde onderzoeksmedicatie, wordt beschouwd als gelijktijdige medicatie. Dit geldt voor geneesmiddelen op recept en vrij verkrijgbare geneesmiddelen (OTC), en voor kruidensupplementen, zowel systemisch als lokaal toegepast. Bovendien wordt elke andere behandeling die de patiënt krijgt dan de onderzoeksmedicatie beschouwd als een bijkomende behandeling. Dit geldt voor cosmetische behandelingen van het gezicht en halsgebied. Alle gelijktijdige medicatie en gelijktijdige behandelingen moeten worden geregistreerd in de CRF's.

Verboden medicatielessen en behandelingen staan ​​beschreven onder "Uitsluitingscriteria". In het geval dat een verboden behandeling (bijv. microdermabrasie, Intense Pulse Light, light-emitting diodes of radiofrequentie) wordt ontvangen, moet dit worden gedocumenteerd op de CRF's.

Studie Doelstellingen

Hoofddoel:

Om de werkzaamheid van toenemende doses Xeomin® bij de behandeling van fronsrhytiden te vergelijken.

Secundaire doelstelling:

Om de werkingsduur van stijgende doses Xeomin® bij de behandeling van fronsrhytiden te beoordelen.

Secundaire doelstelling:

Om de veiligheid en aanwezigheid van eventuele nadelige effecten van Xeomin® bij de behandeling van fronsrhytiden te bepalen.

Studie Design General Design

• Fase IV, single-center, prospectief, open-label onderzoek.
• 60 proefpersonen met matige tot ernstige fronsrhytiden.
• Duur van 12 maanden
• 16 bezoeken: bezoek 0 screening/baseline(behandeling), bezoek 1 follow-up (dag 1), bezoek 2 follow-up (dag 4), bezoek 3 follow-up (dag 7), bezoek 4 (dag 30), bezoek 5 (dag 60), bezoek 6 (dag 90), bezoek 7 (dag 120), bezoek 8 (dag 150), bezoek 9 (dag 180), bezoek 10 (dag 210), bezoek 11 (dag 240), bezoek 12 (dag 270), bezoek 13 (dag 300), bezoek 14 (dag 330), bezoek 15 (dag 360). Als patiënten zijn beoordeeld en bij een bezoek voorafgaand aan bezoek 15 zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde, zullen ze bij hun volgende twee opeenvolgende vervolgbezoeken worden gezien om rekening te houden met mogelijke variaties in beoordeling of bijwerkingen.

Primaire onderzoekseindpunten

De eindpunten voor werkzaamheid en duur worden bepaald door:

• De live beoordeling van de fronsrhytiden door de onderzoeker bij maximale contractie en in rust.

Secundaire eindpunten voor ongewenste voorvallen worden bepaald door:

• De beoordeling door de patiënt van eventuele symptomen die zijn opgetreden tussen vervolgbezoeken, zoals vastgelegd op het CRF.